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朱莉·兰格利尔,julie.langelier@gladstone.ucsf.edu
伽马δ T细胞,是一种特殊的 细胞 在免疫系统中,在识别和杀死方面非常有效 癌症 细胞。 肿瘤中这些 T 细胞水平较高的癌症患者往往比水平较低的患者表现更好。 但科学家们一直在努力了解 γδT 细胞如何识别癌细胞,以及新的癌症疗法如何能够利用这些强大的免疫细胞。
现在,格拉德斯通研究所、加州大学旧金山分校和创新中心的研究人员 基因组学 研究所 (IGI) 已查明使 γ δ T 细胞能够识别癌细胞的条件。 工作是 发表在杂志 自然.
“我们利用了 CRISPR 基因组编辑 获得基本见解,了解是什么使癌细胞能够被 γ δ T 细胞识别,从而能够有针对性地消除它们。” 亚历克斯·马森, 格拉德斯通-加州大学旧金山分校研究所所长 基因组学 IGI 人类健康免疫学主任,也是这项新研究的资深作者。 “我们的工作为思考如何最终在未来的免疫疗法中靶向这一途径打开了大门。”
“这项研究为我们提供了对癌细胞内部作用因素的重要见解,这些因素可以触发γδT细胞的识别和破坏,γδT细胞是免疫系统更有效的杀手之一,”补充道 艾琳·J·亚当斯, 芝加哥大学生物化学和分子生物物理学教授,他与马森合作进行了这项研究。
T 细胞是一种白细胞,负责识别体内的问题——从入侵中 病毒 or 菌 对具有遗传基因的癌细胞 突变。 有数十亿个 T 细胞在您的身体中巡逻,它们具有 蛋白质 它们表面有一种称为 T 细胞受体的物质,可识别靶细胞上的分子。 目前正在研究的许多实验性癌症治疗方法都试图重新设计 T 细胞受体,以便 T 细胞能够更好地靶向肿瘤。
先前的研究表明,T 细胞的一个子集(称为 γ δ T 细胞)尤其擅长发现体内不同部位的癌细胞。 但是,在分子水平上,γδT 细胞识别和清除癌细胞所需的条件尚不清楚,这使得科学家很难设想促进这一过程的方法。
博士后 Murad Mamedov 表示:“我们知道 γ δ T 细胞识别靶细胞的方式与传统 T 细胞非常不同,但该领域在弄清楚 γ δ T 细胞到底如何识别癌细胞方面遇到了一些困难。”格莱斯顿大学的学者,也是该研究的第一作者。
Mamedov、Marson 和他们的合作者使用 CRISPR 技术破坏了数千个 基因 并系统地测试哪些基因破坏会影响 γ δ T 细胞是否杀死癌细胞。 他们证实,γ δ T 细胞正在识别一种称为嗜丁酸蛋白的分子复合物,此前已证明这种分子是γ δ T 细胞的目标。 但这些分子存在于许多人类细胞的表面——无论是健康的还是患病的。
“在这种情况下,事实证明仅仅知道 γ δ T 细胞识别什么是不够的,”Mamedov 说。 “我们需要知道嗜丁酸蛋白是如何受到调节的,以及它们在某些癌细胞中有何不同。”
为此,研究小组证实了另一个先前显示的事实,即过度活跃的胆固醇生成(许多快速分裂的癌细胞的共同特征)导致嗜丁蛋白复合物的激活,使其能够进入γδT细胞。
当他们更仔细地观察他们的结果时 CRISPR屏幕研究人员发现,导致细胞应激和癌细胞能量产生耗尽的基因缺失使这些细胞更容易被γδT细胞杀死,并且还增加了癌细胞表面的嗜丁蛋白分子数量。
利用这一见解,他们表明,当来自癌症患者的肿瘤细胞接受模拟细胞应激反应的药物治疗时,这些肿瘤细胞由于其嗜丁酸蛋白增加而更容易被 γ δ T 细胞识别,从而被杀死更有效率。
“在健康细胞中,γ-δ T 细胞看不到嗜丁酸蛋白,因此 T 细胞不会开始杀死它们,”Mamedov 解释道。 “但是,当癌症中的应激途径增加并且嗜丁酸蛋白被激活时,这些分子就会变得更加丰富,并成为 γ δ T 细胞的靶标。”
虽然新结果主要揭示了 γ δ T 细胞如何工作以及它们如何进化的基本生物学原理,但它们还表明,操纵患者癌细胞表面嗜丁酸蛋白的丰度的疗法可以使 γ δ T 细胞更有效。有效的抗癌者。
“设计能够通过 γ δ T 细胞促进癌症清除的药物还有很多工作要做,但 Murad 领导的这个团队的研究结果让我们更进一步,让我们对 γ δ T 细胞如何识别癌症靶标有了基本的了解,”说马森.
“这种惊人的合作将基础和临床联系起来 翻译的 研究人员表示,科学家和医生不仅可以更好地选择使用 g9d2T 细胞受体进行免疫治疗的患者,还可以设计新的化合物来增强这些受体的活性。 尤尔根·库鲍尔, 该研究的作者之一,也是乌得勒支大学医学中心血液学教授和血液学系主任。
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朱莉·兰格利尔,julie.langelier@gladstone.ucsf.edu
阅读更多: “CRISPR 筛选解码了触发 ɣδ (gamma delta) T 细胞检测的癌细胞途径,” 该杂志在线发表 自然 八月30,2023。
这项工作得到了癌症研究所、人类免疫组项目、迈克尔逊医学研究基金会、美国国立卫生研究院 (R01HG008140、T32GM007281、5R25HL121037、R01AI155984)、国家科学基金会 (2038436)、安斯泰来研究基金会的支持代谢紊乱、中外创新药物发现科学基金会、持田医学和药物研究纪念基金会、格莱斯顿的 PUMAS 计划、Oncode-PACT、荷兰癌症协会 (KWF 11393、12586、13043)、癌症联盟、创新基因组学研究所、西蒙斯基金会和帕克癌症免疫治疗研究所。
文章最初由格莱斯顿研究所发表。 照片由格莱斯顿研究所迈克尔·肖特拍摄。