*请参阅我们的更新 2024年临床试验回顾.
去年是发展十周年 CRISPR 作为一个 基因组-编辑工具，这一成就使 Jennifer Dounda 和 Emmanuelle Charpentier 获得了 2020 年诺贝尔化学奖。 在开发新疗法的世界里，10 年并不长，但基于 CRISPR 的疗法已经取得了长足的进步。
IGI 的技术总监和 翻译费奥多尔·乌尔诺夫 (Fyodor Urnov) 对过去一年中基于 CRISPR 的药物的三大转变感到兴奋。 第一个是 Intellia 从一种肝脏靶向疗法转向另一种疗法，仅改变了 向导RNA 这决定了基因组中的哪个位置 的DNA 将进行编辑。
“在 Jennifer 和 Emmanuelle 2012 年的论文中，他们说 CRISPR 可以使用简单的规则重新编程，”Urnov 说。 “有了 Intellia 这个 去年，我们得到了第一份正式证据，证明这在临床上是正确的。 首先，他们追踪 hATTR 淀粉样变性。 然后他们去治疗血管性水肿，使用相同的 脂质纳米颗粒， 一样 Cas9 mRNA，与通过单剂量静脉输注进行治疗的方法相同。 他们改变了 20 核苷酸 guideRNA，他们得到了治疗另一种疾病的药物。 这证明 CRISPR 可以用作治疗 平台技术 在诊所里。”
第二个激动人心的转变可能会在今年晚些时候到来。 预计 Vertex 和 CRISPR Therapeutics 在基于 CRISPR 的镰刀上的合作 细胞 为美国和欧洲的 Victoria Gray 和其他试验参与者提供的疾病治疗将于今年获得批准，可能首先在欧洲获得批准。 这将是首次批准用于人类的基于 CRISPR 的疗法，并且是实现 CRISPR 改善人类健康潜力的里程碑时刻。 “由于 Intellia，我们不仅在这一年了解到 CRISPR 是一种平台技术，”Urnov 说，“而且我们还了解到该平台可以成为一种获批的药物。”
第三个转变是 Urnov 所说的“临床 CRISPR 生态系统”的增长，即基于 CRISPR 的各种不同类型的 基因组编辑 用于研究和患者。 最近，一个人接受了治疗 基础编辑 — 一种基于 CRISPR 的编辑，不会导致 双链断裂 DNA 中，并且首次用于人类可能更安全。 主要编辑，另一种无需双重编辑的技术缕 休息，也正在为诊所开发。 不同类型的CRISPR 蛋白质, 和基于 CRISPR 的 表观基因组 改变从给定的蛋白质中产生多少蛋白质的编辑器 基因 而不是改变 DNA 序列，也正在开发用于临床。 这些新技术将扩大使用 CRISPR 工具可能治疗的病症范围。
IGI 密切跟踪基于 CRISPR 的新疗法的开发以及越来越多的临床试验的进展。 对于 2023 年，我们的年度 CRISPR 临床试验更新重点关注自 2022 年深入研究以来发生的变化。 请参阅 2022年CRISPR临床试验文章 疾病背景和临床试验过程如何运作的概述。
血液疾病
镰状细胞病 (SCD) 和另一种影响红细胞中血红蛋白的遗传病，依赖于输血 β地中海贫血 (TBT)，是基于 CRISPR 的治疗的首批目标之一。 许多团体已经使用基于 CRISPR 的疗法进行了公开试验。 其中许多采取诱导的方法 表达 胎儿血红蛋白 (HbF)，一种通常仅在胎儿和非常年幼的婴儿中发现的血红蛋白。 如果胎儿血红蛋白基因在成人中“开启”，它就可以完成 SCD 和 β 地中海贫血患者所缺失的健康成人血红蛋白的工作。
激活胎儿血红蛋白
第一个基于 CRISPR 的 SCD 和 TBT 试验由 Vertex Pharmaceuticals 和 CRISPR Therapeutics 赞助。 他们的方法使用 CRISPR 在细胞中将 HbF 重新“打开”。 该治疗目前处于 3 期试验阶段，正在对患有严重 SCD 或 TBT 的成人和儿童进行评估。 他们分享了 40 多名 TBT 患者和 30 多名 SCD 患者的结果：结果显着且持久。 42 名 TBT 患者中有 44 名在接受治疗后不再依赖输血，并已接受长达三年的随访。 所有患有 SCD 的参与者都没有血管闭塞性危象，而血管闭塞性危象是治疗后疾病的特征。 即使不直接修复 突变 导致 SCD 或 TBT，这种治疗似乎是 SCD 和 TBT 的功能性治愈。 听听维多利亚·格雷的故事，一名患有 SCD 的参与者，自接受治疗以来恢复显着。
该疗法已获得 FDA 对 SCD 和 TBT 的再生医学高级疗法、快速通道、孤儿药和罕见儿科疾病的指定，以及欧洲药品管理局的类似地位。 Vertex 和 CRISPR Therapeutics 表示他们今年将在美国、欧盟和英国寻求批准。 Novartis 和 Intellia Therapeutics 采用相同方法进行的 1/2 期试验应该会提供数据，尽管这两家公司最近决定停止他们在 SCD 方面的工作。
Editas Medicine 还在为严重 SCD 患者进行 1/2 期试验，但使用的是 CRISPR 系统 Cas12a 蛋白质而不是更有名的Cas9蛋白质。 他们的方法与上述两个试验的方法一样，是创建“开启”HbF 的编辑。 这是第一次 Cas12 已用于临床试验，在前两名试验参与者中似乎安全且没有严重的副作用。 疗效的早期结果也是积极的，截至 2022 年 XNUMX 月，两名患者均未出现血管闭塞性危象，尽管这表示随访时间不到六个月。 他们目前正在美国和加拿大招募参与者。
2022 年 1 月，Beam Therapeutics 开始招募参与者参加他们在美国的 2/XNUMX 期试验 基地 严重 SCD 的编辑疗法，旨在通过对 DNA 进行单字母改变来开启 HbF。 碱基编辑改变单个 DNA 字母或核苷酸，而不会在 DNA 中产生双链断裂，从而降低了某些安全风险。 Beam 预计要到 2024 年才会共享数据。
了解更多：
- Vertex 和 CRISPR Therapeutics 在 2022 年欧洲血液学协会 (EHA) 大会上展示了更多接受 exagamlogene autotemcel (exa-cel) 治疗且随访时间更长的患者的新数据
- Editas Medicine 公布了在 EDIT-301 治疗严重镰状细胞病的 RUBY 试验中接受治疗的前两名患者的积极安全性和有效性数据
- 诺华数据摘要 ——摘自 2022 年 ASH 会议
突变校正
截至 2022 年，两个小组正在采取替代方法，将 SCD 的致病基因变异直接纠正为更常见、更健康的变异。 2022 年，Graphite Bio 在其 1/2 期试验中对一名参与者进行了给药。 他们的方法结合了电穿孔将 CRISPR 蛋白带入细胞和 病毒载体 获得一个 DNA“模板”，新的基因变体可以从中复制到细胞中。 2023 年 XNUMX 月上旬，Graphite 分享了第一位参与者的长期低血细胞计数（全血细胞减少症），需要持续输血和其他治疗。 Graphite 向 FDA 报告了该事件，并正在调查发生的情况。 最初，他们决定自愿暂停试验，但最近宣布他们将停止开发他们的 SCD 治疗方法。
来自包括 UCSF、UCLA 和 IGI 在内的 UC 联盟的第二项试验也旨在直接纠正致病变异。 虽然我们还不知道是什么导致了 Graphite 试验的负面结果，但 Graphite 方法与 UC 方法之间的一个关键区别是 UC 方法不使用 病毒 载体。 由于供应链问题，UC 路径的注册在过去一年中被推迟。 UC 团队预计将在 2023 年晚些时候开始招募参与者。
了解更多：
中国的一些非常小的试验 (2-8) 参与者正在研究 CRISPR 治疗 TBT，但尚未共享数据。
癌症
在 CAR-T 免疫疗法中，研究人员通过基因工程 T细胞 有一个识别他们的受体 癌症 细胞，告诉 T 细胞攻击。 FDA 已批准使用传统方法制造的 CAR-T 基因治疗 在 2017 年，它被证明是一种有效的方法。 借助 CRISPR，研究人员希望使其更加强大。
大多数CAR-T疗法是 自体的：细胞取自个体患者，经过编辑、倍增，然后放回同一患者体内。 虽然治疗只需一次剂量即可完成，但该过程昂贵、耗时，而且很少有设施可以做到。 有时制造过程无法正常工作，产生低效细胞，或者个人在等待制造过程完成时死于疾病。
CRISPR 研究人员的一个中心焦点是 同种异体 CAR-T细胞。 同种异体疗法是由健康供体的细胞制成的。 这些细胞经过编辑以攻击癌细胞并避免成为受体免疫系统的目标或触发 移植物抗宿主病，然后成倍增加，可以按需提供给大量接收者。 同种异体产品可降低成本、缩短治疗时间，并有可能提供始终如一的高效优质细胞。
白血病和淋巴瘤
CRISPR Therapeutics 正在 1 期临床试验中测试两种同种异体 CRISPR 修饰的 CAR-T 细胞。 一种以 CD70 为靶点，CDXNUMX 是一种蛋白质，通常存在于某些淋巴瘤和某些实体瘤的癌细胞表面。 去年春天，CRISPR Therapeutics 分享了针对淋巴瘤患者的初步结果，显示出积极的安全性和耐受性结果以及对疾病活动的剂量依赖性影响。 该疗法已被 FDA 授予再生医学高级疗法 (RMAT) 称号，用于治疗某些皮肤淋巴瘤。 该状态旨在加快批准解决未满足医疗需求领域的疗法。
CRISPR Therapeutics 的另一种治疗方法是靶向 CD19，这是一种通常存在于白血病和淋巴瘤癌细胞表面的蛋白质。 阅读更多关于这些类型的癌症的信息 去年的临床试验深入探讨.
2022 年 40 月，CRISPR Therapeutics 提供的数据显示出积极的安全性，并透露约三分之二的患者对治疗有反应，约 3% 的参与者在难以治疗的侵袭性大 B-细胞淋巴瘤。 11/2 的参与者在治疗后两年仍处于 CR，另外 11/XNUMX 在治疗后一年仍处于 CR。 CRISPR 工程化的同种异体 CAR-T 细胞。 该疗法还获得了 RMAT 称号。
直接从参与该治疗试验的患者那里听到：
另外两个小组针对 CD19 治疗难治性侵袭性非霍奇金淋巴瘤取得了令人印象深刻的结果。 2022 年 19 月，Caribou Biosciences 发布了他们在美国进行的基于同种异体 CRISPR 的 CAR-T 试验的积极数据。 他们的细胞除了靶向 CD1 外，还进行了第二次基因修饰：PD-1 的“敲除”或基因失活，癌细胞有时会利用这种基因来逃避免疫系统。 该治疗通常耐受性良好，安全性可接受。 在美国的 6 名参与者的 2 期试验中，所有人都显示出初始完全缓解。 一年后，6/XNUMX 仍然没有任何疾病迹象，并且仍在接受试验。 基于这些初始数据，FDA 授予了他们的产品 RMAT 和 Fast Track 称号。
Bioray Laboratories 与浙江大学也分享了在中国针对类似产品进行的第一阶段试验的积极结果。 在他们的研究中，观察了大约一年的 1/7 参与者获得了完全缓解和持久反应，没有出现严重的不良事件。 另一名患者有部分缓解。
英国 NIHR 大奥蒙德街医院生物医学研究中心的一个团队分享了一项研究的结果 小型 1 期试验 在患有 B 细胞白血病的儿童中使用 CD19 靶向细胞达到了安全终点。 总之，这为治疗血癌的进展描绘了一幅充满希望的图景。
了解更多：
- 有关靶向 CD19 的 CAR-T 的更多信息
- 更多关于靶向 CD70 对皮肤淋巴瘤的影响 & 该适应症的 RMAT 名称
- Caribou 发布第一阶段数据
- 非病毒、特异性靶向 CAR-T 细胞在 B-NHL 中实现高安全性和有效性 - 自然 Bioray 研究论文
- CRISPR改造的CAR1通用T细胞治疗儿童难治性B细胞白血病的19期临床试验 - 科学转化医学 英国小组的研究论文
来自同一个 Great Ormond Street 小组的 2022 年的一大首创：使用碱基编辑制作的 CAR-T 细胞，这是一种基于 CRISPR 的编辑，可以在不造成双链 DNA 断裂的情况下对 DNA 进行微小的改变，用于第一次。 2022 年 XNUMX 月，一位名叫 Alyssa 的少年接受了碱基编辑的同种异体 CAR-T 细胞治疗，急性淋巴细胞白血病得到了缓解。 了解更多关于艾丽莎的故事：
了解更多：
- Tvt CAR7：用于小儿复发/难治性 T-ALL 的碱基编辑“通用”CAR1 T 细胞的 7 期临床试验 — 2022 ASH 会议摘要
实体瘤癌症
2022 年 70 月，CRISPR Therapeutics 分享了一项试验的初步结果，该试验使用他们的同种异体 CD77 靶向 CAR-T 细胞对患有肾脏实体瘤的个体进行了试验，这些实体瘤无法通过标准疗法得到有效控制。 治疗耐受性良好，没有严重的副作用。 治疗达到XNUMX%的疾病控制率 在上次更新时，一名参与者不再表现出任何疾病迹象。 CRISPR Therapeutics 正在开发一种新版本的疗法，对其他基因组目标进行编辑。
PACT Pharma 在美国针对转移性膀胱癌、肺癌、头颈癌、结直肠癌、卵巢癌、乳腺癌和前列腺癌开展了一项 1 期试验。 他们的方法是分析个体肿瘤基因组，然后使用 CRISPR 使个体的 T 细胞靶向其特定肿瘤。 在单剂量治疗中，每位患者最多接受三种不同的工程化 T 细胞。 2022 年 16 月，他们分享了数据，指出基因编辑 T 细胞优先浸润肿瘤，并导致 XNUMX 名接受治疗的个体之一的肿瘤缩小。 此后，他们将试验作为“商业决定”暂停。
至少还有另外三项针对实体癌的其他 1 期试验正在进行中，包括胃肠道和上皮细胞衍生的癌症，如乳腺癌和胰腺癌，但尚未公布这些试验的结果。
了解更多：
- CRISPR Therapeutics 发布肾癌治疗数据
- PACT Pharma 报告了第一项使用 CRISPR 替代患者免疫细胞中的基因治疗癌症的临床研究数据
- 用于个性化细胞疗法的非病毒精准 T 细胞受体替代品 - 自然 包含 PACT 试验数据的论文
遗传失明
Leber 先天性黑蒙 (LCA) 是遗传性儿童失明的最常见原因，LCA10 是最常见的 LCA 形式。 这种疾病是由光感受器基因中的单核苷酸变化引起的，会导致生命最初几个月内严重的视力丧失或失明。
LCA10 是第一个体内 CRISPR 治疗试验的目标，该试验在美国举行，由 Editas Medicine 赞助。 第一位患者于 2020 年 2022 月接受给药，小队列给药持续到 XNUMX 年 XNUMX 月。Editas 从低剂量成人队列开始，然后转向高剂量成人队列和儿科队列。 该策略旨在降低整个试验期间发生危险副作用的风险，并降低儿科队列的风险。 患者的一只眼睛接受给药，另一只眼睛作为对照，测试被治疗眼睛的视力。
根据 Editas 新闻稿材料，没有观察到严重的不良事件或剂量限制性毒性。 在这些个体中，治疗效果比安全性更难评估。 没有办法直接评估被编辑的细胞百分比或参与者是否有不需要的编辑。 由于他们的视力非常低，您可能熟悉的经典逐行字母阅读视力测试无法使用。 还使用了许多其他测试，包括机动性（例如，在一个人的路径中绕过物体的能力）和检测光的能力。
直接从试验参与者 Carlene Knight 和 Michael Kalberer 那里听到：
2020 年 14 月，Editas 透露，在 10 名患者中，只有三名患者的视力发生了“具有临床意义”的变化。 三名反应者中有两名在相关基因的两个拷贝中都发生了突变，这表明这种治疗可能对 LCA300 人群的这个子集最有效。这个已经很罕见的疾病子集在美国仅代表约 XNUMX 人状态。 由于患者人数太少，Editas 决定停止该疗法的临床开发。 如果他们为这项工作找到合适的合作伙伴，将来可能会恢复。
了解更多：
- Editas分享最新试用数据
- 突破性的 CRISPR 失明治疗仅适用于部分患者s - 来自的一篇文章 科学
糖尿病
长期以来，研究人员一直对将健康的胰腺细胞移植到 1 型糖尿病 (T1-D) 患者体内感兴趣。 虽然该领域正在进行的临床试验表明胰腺细胞移植可以极大地有益于 T1D 患者，但接受传统胰腺细胞移植的患者必须持续服用抑制免疫系统的药物，这样他们的身体就不会攻击移植的细胞。 免疫抑制药物可能会产生严重的副作用，包括增加危险感染和癌症的风险。
去年，我们报告了一项新的临床试验的开始，该试验使用由 干细胞. CRISPR 用于编辑这些细胞的免疫相关基因，使患者的免疫系统不会攻击它们。 这些细胞被装在一个特殊的袋子里植入患者体内。 理想情况下，血管会沿着造口袋的外部生长，从血液中为细胞带来氧气和重要营养物质，并从细胞中吸收胰岛素。 目的是让患者拥有健康的新胰腺细胞来帮助控制甚至治愈他们的 T1D，而无需服用免疫抑制剂。 干细胞衍生的胰腺细胞也比传统的供体匹配或自体移植具有可扩展性优势。
该 1 期试验由 CRISPR Therapeutics 和 ViaCyte 赞助。 并且是首次使用 CRISPR 治疗内分泌疾病。 然而，在 2022 年春季第一位患者接受给药后不久，ViaCyte 就被 Vertex Pharmaceuticals 收购了。 Vertex 正在对一种用于 T1D 的干细胞衍生细胞移植产品进行试验。 目前尚不清楚他们是否会利用从 ViaCyte 获得的知识产权进行研究。
了解更多：
慢性感染
尿路感染 (UTI) 是一种常见的感染，每年导致超过 8 万人次就诊于医疗保健提供者，并且在女性中更为常见。 虽然大多数尿路感染很容易用短期抗生素治疗，但有时抗生素无效或感染反复发作，导致慢性尿路感染。
目前在临床试验中的治疗是三种混合物 噬菌体 结合 CRISPR-Cas3，旨在攻击三种菌株的基因组 E。大肠杆菌 约占 UTI 的 95%。 基因组的破坏杀死了 菌.
噬菌体，或简称噬菌体，是攻击细菌的病毒。 在这种治疗中，除了噬菌体杀死细菌的自然作用外，噬菌体还被设计为在其基因组中包含 CRISPR-Cas3。 与其著名的表亲 Cas9 相比，Cas3 鲜为人知，Cas3 在其目标基因区域切碎 DNA。 在这种治疗中，CRISPR-CasXNUMX 系统用于靶向目标基因组 E。大肠杆菌 菌株。 Locus Biosciences 通过导管将治疗直接输送到膀胱。
Locus Biosciences 于 1 年 2021 月完成了他们在美国的 3b 期试验。Locus 的试验是第一个使用基于 CRISPR 的疗法治疗感染的试验。 这也是第一次尝试使用 Cas9 蛋白，而不是 CasXNUMX。 在新闻稿中， Locus 报告说，试验结果支持新疗法的安全性和耐受性，没有与药物相关的副作用。 尚未公布任何数据，但 Locus 表示初步结果显示 E。大肠杆菌 在接受基于 CRISPR 的治疗的参与者的膀胱中。
Locus 于 2 年开始招募参与者参加 3/2022 期试验，并于 2022 年 800 月宣布对第一名参与者进行给药。他们计划从美国和欧盟招募约 XNUMX 名参与者。
了解更多：
蛋白质折叠病
遗传性转甲状腺素蛋白淀粉样变性 (hATTR) 是一种由
TTR 基因中单个 DNA 字母的突变会导致 TTR 蛋白的错误版本。 ATTR 与涉及蛋白质错误折叠和淀粉样变性的其他神经系统疾病有相似之处，包括阿尔茨海默病和帕金森病。 正在研究的治疗方法使用 CRISPR-Cas9 工具来减少身体产生的有缺陷的 TTR 蛋白的数量，并通过静脉注射单次给药。
这是在脂质纳米颗粒 (LNP) 中递送的 CRISPR-Cas9 疗法的首次临床试验。 在动物模型中，LNPs 有在肝脏中积累的趋势。 TTR 主要在肝脏中产生，因此 LNP 是将治疗送到需要的地方的明智选择。 这也是首次系统性地提供基因组编辑组件的试验——也就是说，向整个身体而不是特定类型的细胞或组织提供。
该试验由 Intellia 赞助，在欧盟、英国和新西兰设有站点，有两个手臂，并于 2020 年底对第一批参与者进行了给药。一个正在研究有神经病变症状的患者，另一个正在研究有心肌病症状的患者。 在两组之间，已报告了 27 名参与者在一系列剂量下的数据。 即使在最低的治疗剂量下，参与者血液中的有毒蛋白质含量也会大幅减少 (>85%)，而接受最高剂量的参与者则减少了 90% 以上。 随着时间的推移，所有患者的 TTR 蛋白都显示出持续减少，包括已报告一年结果的患者。 由于 TTR 蛋白水平与疾病严重程度相关，研究人员对参与者的结果非常乐观。 已经观察到一些与输液过程相关的副作用，但这些副作用是暂时的且不严重。
今年，Intellia 打算与美国和全球的参与者共享更多试验数据并启动包括两个患者群体的新试验。 这些试验旨在收集足够的疗效数据，以供 FDA 和其他监管机构批准治疗。
了解更多：
- 转甲状腺素蛋白淀粉样变性的 CRISPR-Cas9 体内基因编辑 — Gillmore 等人， 新英格兰医学杂志
炎症性疾病
在遗传性血管性水肿 (HAE) 中，个体会出现严重的炎症发作，导致肿胀，通常发生在手臂和腿部、面部、肠道或气道。 这些攻击是痛苦的，气道肿胀可能危及生命。 如果不进行治疗，每 1-2 周发作一次，每次持续 3-4 天。 每 1 人中约有 100,000 人受到 HAE 的影响。
在健康个体中，增加和减少炎症的蛋白质处于谨慎的平衡状态，有助于身体以恰到好处的程度应对威胁和伤害。 在某些类型的 HAE 中，突变会导致 C1 抑制蛋白水平降低。 这会导致炎症增加和过多的液体从血管渗漏到身体组织中，并导致肿胀发作。
目前正在进行临床试验的治疗方法使用 CRISPR-Cas9 工具来减少身体产生的炎症蛋白的数量。 与 hATTR 治疗一样，目的不是 固定 一个基因，但是 打破 阻止疾病进程的基因。 与 hATTR 一样，肝脏是蛋白质生产的主要场所，Intellia 再次使用脂质纳米颗粒来提供治疗。 这是一种体内全身治疗，以单次剂量静脉内给药。
对于 HAE，研究人员将使用血液测试来查看基因组编辑组件是否成功降低了引起炎症的蛋白质水平以及治疗后炎症发作的次数。
早期试验旨在测试安全性并找到合适的治疗剂量。 研究人员对新西兰总共 3 名参与者进行了 10 种剂量的测试。 大多数参与者在治疗和最近一次随访之间的时间间隔内没有发作——长达 64 个月。 治疗四个月后，最低剂量组的炎症蛋白数量平均减少 90%，最高剂量组减少 2023% 以上。 该治疗在所有剂量水平下都具有良好的耐受性，没有出现严重的不良事件。 这些结果非常令人鼓舞，表明一次性治疗可能代表此类 HAE 的功能性治愈。 美国 FDA 已授予治疗孤儿药称号，这是一种旨在经济激励罕见疾病治疗方法开发的机制。 2 年上半年，Intellia 预计将开始与新西兰、美国和其他地区的参与者进行剂量控制试验。
了解更多：
心血管疾病
高水平的低密度脂蛋白胆固醇——所谓的“坏胆固醇”——是心血管疾病和过早死亡的主要危险因素。 遗传学在胆固醇水平中发挥作用。 有些人的 PCSK9 基因发生突变，导致家族性高胆固醇血症：一种遗传性疾病，无论饮食和运动如何，都会导致危险的高胆固醇水平。
2022 年，Verve Therapeutics 开始使用脂质纳米颗粒 (LNP) 提供的碱基编辑器对家族性高胆固醇血症的一种亚型进行试验。 碱基编辑是一种基于 CRISPR 的编辑形式，可以对 DNA 序列进行微小的更改，而不会在 DNA 中造成双链断裂。 双链断裂会给细胞带来独特的风险，而碱基编辑（如果适用）可能是传统的基于 CRISPR 的编辑的更安全替代方案。 在这种情况下，编辑器旨在对 PCSK9 基因进行单个字母更改。
与 hATTR 和 HAE 的情况一样，肝脏是相关蛋白质的主要生产场所。 脂质纳米颗粒对肝脏具有天然亲和力，因此 LNP 输注是输送的明显选择。 由于交付是非病毒式的，因此 CRISPR 组件应该只是暂时存在，从而最大限度地减少不需要的编辑的风险。
该第一阶段试验正在新西兰和英国招募参与者。 Verve 预计将招募多达 1 名参与者进行剂量递增方案。 第一位参与者于 40 年 2022 月接受了治疗，另外两人在 2022 年 XNUMX 月之前接受了治疗。没有观察到严重的副作用。
在美国，FDA 已暂停允许对该疗法进行临床试验的 IND。 FDA 已要求 Verve 提供更多关于治疗本身和编辑风险的数据 生殖系 细胞（例如，精子和卵子）。 FDA 希望确保任何 DNA 变化都不会遗传给后代。 他们的要求并非源于迄今为止发布的任何相关数据，而是源于对这种新型疗法的理论上的安全性担忧。
了解更多：
- Verve 宣布将于 2022 年 XNUMX 月对第一位参与者进行给药
- 2022 年 XNUMX 月 Verve 的更新，宣布 FDA 暂停
- Fierce Biotech 关于 FDA 的更多信息： Verve 的基因编辑会遗传给患者的孩子吗？ FDA 想知道
艾滋病毒/艾滋病
2022 年，第一批参与者在美国使用 CRISPR 治疗 HIV 的试验中接受了给药。 实验性治疗使用 CRISPR 基因组-编辑分子以靶向存储在宿主细胞基因组中的 HIV DNA 序列。 在临床前工作中，指南 核糖核酸 指导 Cas9 蛋白在 HIV 基因组内的两个位点进行切割，通过手术切除大部分基因组并有效地从细胞中消除 HIV。 CRISPR 治疗由 AAV9 病毒载体递送并通过输注给药。
该试验由 Excision Biotherapeutics 赞助，是第一个针对 HIV 或任何其他慢性病毒感染的试验。 第一位参与者于 2022 年 XNUMX 月接受了给药。截至 XNUMX 月，还没有出现严重不良反应的报告。 预计此人将有资格进入试验的下一步，届时他们将从标准抗逆转录病毒疗法中移除，以评估 CRISPR 治疗作为潜在治愈方法的疗效。
了解更多：
肌营养不良症
肌肉萎缩症是一组导致肌肉萎缩和虚弱的疾病。 杜兴肌营养不良症 (DMD) 是最严重的形式，会导致自主运动丧失、心肺衰竭以及青年期死亡。 DMD 是一种 X 连锁疾病，主要影响男孩和男性。 抗肌萎缩蛋白基因的许多不同突变可导致 DMD。
生物技术非营利性 Cure Rare Disease (CRD) 为基因第一部分（外显子 1）缺失的个体创建了个性化治疗。 治疗的目的是增加另一种形式的抗肌萎缩蛋白的产生。 该试验旨在治疗一个人——CRD 创始人的兄弟。 该参与者今年早些时候在美国一家医院接受了给药，并在接受治疗后的某个时间死亡。 目前还没有关于这起悲惨死亡原因的信息被公布。 这是第一例与 CRISPR 临床试验相关的死亡事件，将受到该领域的密切关注。
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有关临床试验的更多信息
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感谢 Fyodor Urnov 和 Alex Marson 为本文提供的信息和见解。
