
科学家绘制疾病相关免疫基因网络图
加州大学旧金山分校 (UCSF) 格拉德斯通研究所的研究人员利用新技术同时研究免疫细胞内的数千个基因, 基因组学 研究所和斯坦福医学院绘制了迄今为止最详细的复杂基因网络如何协同运作的图谱。关于这些基因如何相互关联的新见解揭示了免疫系统的基本驱动因素 细胞 功能和免疫疾病。
“这些结果有助于我们充实系统网络图,该图可作为人类免疫细胞如何运作以及如何为人类利益而对其进行改造的指导手册,”IGI 人类健康主任、格拉德斯通-加州大学旧金山分校基因组免疫学研究所所长、新研究的共同资深作者、医学博士、哲学博士 Alex Marson 说,该研究发表在《自然遗传学》杂志上。

该研究与斯坦福医学院遗传学和生物学教授 Jonathan Pritchard 博士合作进行,对于更好地了解一个人的基因变异如何与他们患自身免疫性疾病的风险相关也至关重要。
来自 CRISPR 的免疫见解
研究人员知道,当免疫系统的 T 细胞(能够抵抗感染和癌症的白细胞)被激活时,细胞内数千种蛋白质的水平会发生变化。他们还知道,许多蛋白质是相互关联的,因此,如果一种蛋白质的水平发生变化, 蛋白质 会引起另一个水平的变化。
科学家将蛋白质和基因之间的这些联系表示为类似于地铁地图的网络。绘制这些网络很重要,因为它们可以帮助解释为什么两种不同的免疫基因突变可能导致同一种疾病,或者一种药物如何同时对许多免疫蛋白产生影响。
过去,科学家们通过移除 基因 研究人员对每种蛋白质逐一进行研究,并研究其对其他基因和蛋白质以及免疫细胞整体功能的影响。但这种“下游”方法只能揭示一半的图景。
“当我们了解这些网络和途径的连接方式时,它开始帮助我们了解需要正常发挥作用以预防免疫系统疾病的关键基因集合。”
“我们真的很想看看是什么控制了关键的免疫基因,”Marson 和 Pritchard 实验室的博士后研究员、新论文的第一作者 Jacob Freimer 博士说。 “这种上游方法以前没有在原代人类细胞中进行过。”
这种上游方法就像通过首先确定主要枢纽然后找出通往这些关键站的路线来绘制地铁路线,而不是通过从不同的卫星站煞费苦心地重建整个网络。
Freimer 和他的同事们转向了 CRISPR-Cas9 基因编辑系统,该系统使他们能够同时破坏数千个基因。他们专注于制造一种称为 转录 因素。 转录因子是打开或关闭其他基因的开关,可以同时控制许多基因。 然后,科学家们研究了破坏这些转录因子对已知在 T 细胞功能中起重要作用的三种免疫基因的影响:IL2RA、IL-2 和 CTLA4。 这三个基因是锚定上游绘图工作的枢纽。
“这让我们可以检查一千多个转录因子,看看哪些转录因子对这些免疫基因有影响,”弗莱默说。
互联网络
研究人员怀疑他们会发现调节 IL2RA、IL-2 和 CTLA 的基因之间的联系,但他们对他们发现的连接程度感到惊讶。 在发现控制三个基因中至少一个基因水平的 117 个调节剂中,39 个控制三个基因中的两个,10 个调节剂同时改变了所有三个基因的水平。
为了进一步完善免疫基因图谱,该团队接下来采取了更传统的下游方法,从 T细胞 显示它们调节的基因的完整列表(IL2RA、IL-2 和 CTLA4 除外)。
研究人员表明,许多监管机构相互控制。 例如,转录因子 IRF4 改变了 9 个其他调节器的活性,并且它本身受到 15 个其他调节器的调节; IL24RA 的所有 2 个受控水平。 在其他情况下,监管机构本身也受到 IL2RA 的监管,即所谓的“反馈回路”。
就像在密集的地铁网络中一样,每个枢纽都与许多其他枢纽相连,并且连接是双向的。
“在某些情况下,转录因子正在调节 IL2RA,但随后 IIL2RA 本身也控制了相同的转录因子,”Freimer 说。 “看起来,这些反馈循环和监管网络比我们之前意识到的要相互关联得多。”
回到患者
在所研究的监管机构控制的全部基因列表中,研究小组发现了大量已经与免疫疾病相关的基因,包括多发性硬化症、狼疮和类风湿性关节炎。
新地图帮助揭示了与这些疾病相关的遗传变化如何出现在不同的基因中,但由于基因之间的调控联系,最终对细胞产生了相同的净效应。 它还指出了可能被用于治疗免疫疾病的药物靶向的关键基因组。 该研究表明有一个重要基因的中央网络,当这个网络受到干扰时,它会增加一个人的疾病风险。
“当我们了解这些网络和途径的连接方式时,它开始帮助我们了解需要正常运作以预防免疫系统疾病的关键基因集合,”马森说。
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安迪·默多克,andymurdock@berkeley.edu
朱莉·兰格利尔,julie.langelier@gladstone.org