研究团队正在开发神经退行性疾病的新疗法和临床测试，以帮助 FDA 批准
发展至今仅十余年 CRISPR 基因组编辑 通过创新 基因组学 研究所创始人 Jennifer Doudna 和合作者 Emmanuelle Charpentier 表示，美国国立卫生研究院 (NIH) 正在利用其资金来激励研究人员超越单一应用的思考 基因组 编辑并开发可用于解决多种疾病的平台方法。 NIH 刚刚宣布了两项总计 25 万美元的奖项 体细胞的 手机 基因组编辑 (SCGE) 项目中，IGI 的研究人员正在开发治疗多种神经退行性疾病的新方法以及临床测试，以帮助基于 CRISPR 的新疗法惠及患者。
第一个项目被称为“通过神经系统疾病的矫正” 等位基因 具体切除 致病性 Repeats”或“CASEPR”（发音为“case-per”），汇集了一批 CRISPR 基因组编辑、神经医学和监管要求方面的专家，目标是在五年内实现临床试验。 该团队包括加州大学伯克利分校 IGI 的 Jennifer Doudna、Fyodor Urnov、Niren Murthy、Petros Giannikopoulos 和 Ross Wilson，俄亥俄州立大学的 Krystof Bankiewicz 和 Victor Van Laar，以及加州大学旧金山分校的 Claire Clelland。
而有些遗传病是由单点引起的 突变 当遗传密码的一个字母被改变时，一些神经退行性疾病是由一种称为“扩展重复”的不同类型的突变引起的，其中短串 的DNA 当DNA被我们的细胞复制或修复时，代码会被意外地复制。 这些小的重复可以改变一个健康的副本 基因 转化为致病性错误，特别是当此错误多次发生时。
“在亨廷顿舞蹈病中，这是一种非常明显的相关性。 有一个基因含有可变数量的“CAG”序列拷贝——CAG、CAG、CAG，一遍又一遍——如果拷贝太多，你就会生病。 你拥有的副本越多，你的病情就越严重，进展也就越快。”IGI 治疗实施总监 Ross Wilson 说道。
设计基因组疗法的挑战在于，患者体内同时存在健康基因和致病基因拷贝，因此基因组编辑干预必须能够精确定位具有过多重复拷贝的基因，同时保持健康基因不受影响。 在 CASEPR 项目中，该团队将采用可在体内传递的 CRISPR 技术，并选择性地禁用致病性拷贝。 该团队将专注于将该技术应用于亨廷顿舞蹈症和一种常见形式的肌萎缩侧索硬化症（ALS），有时称为卢伽雷氏病，目标是在五年内进行临床试验。
该团队将比较两种向受影响细胞提供 CRISPR 疗法的不同方法，使用 病毒 常用的向量 基因疗法及 IGI 开发的非病毒方法 旨在为未来可应用于其他神经退行性疾病的安全、可重复的方法制定路线图。
新疗法，新测试
随着越来越多基于 CRISPR 的疗法走向临床，研究人员和监管机构需要可靠的方法来评估这些疗法的安全性和有效性。 但由于基因组编辑仍然很新，临床级测试必须赶上该领域。
在通过 NIH 的 SCGE 计划获得 3 年奖的第二个项目中，IGI 临床实验室主任 Petros Giannikopoulos 正在领导一个小组开发一种临床级测试，该测试可以应用于多个正在进行的使用基因组编辑的试验治疗镰状细胞病。 一些团体正在采取使用 CRISPR 的方法来重新激活一种不受镰状突变影响的血红蛋白，而其他团体，包括 IGI 参与的 UC 联盟试验，正在直接纠正潜在的突变。 虽然当前一代疗法是在离体或体外进行的，但下一代疗法的目标是在体内进行，以使患者更容易获得和更容易地获得疗法。
“该领域面临的一大挑战是缺乏评估镰状细胞治疗功能益处的共识方法，”Giannikopoulos 说。
目前，研究人员通过治疗后对 DNA 进行测序来测试基因组编辑的有效性，以测量 DNA 的哪一部分已被纠正，但这并不是疾病及其影响的直接功能测量，而这对于寻求 FDA 的团体来说至关重要赞同。
“镰状细胞病会以多种不同的方式造成麻烦。 红细胞具有一系列病理特性。 当您纠正一个 干细胞，你要寻找的是这些属性的损失，”Giannikopoulos 说。
对于这个新项目，IGI 的团队与凯斯西储大学的 Umut Gurkan、加州大学旧金山分校贝尼奥夫儿童医院的 Mark Walters 和 Frans Kuypers 以及加州大学伯克利分校计算生物学家 Nila Ioannidis 合作，正在开发一种新的复合测试，使用一组检测来创建一个无论基因组编辑如何进行都适用的测试。 其中包括可以测试红细胞粘性和灵活性等特性的尖端微流体测定，以及长期以来用于诊断镰状细胞病的液相色谱测试。
“没有一个杀手级应用程序——我们正在尝试采取一种全面的方法。 我们真的很高兴这是可行的，而且我们拥有完成它的所有技术和临床专业知识，”Giannikopoulos 说。 “对于任何从事镰状细胞疗法研究的人来说，这是让这些疗法跨越监管终点线的关键部分。”
奖项详情：
- 美国国立卫生研究院奖 1U19NS132303-01 — 通过等位基因特异性切除致病重复序列来纠正神经系统疾病
- 美国国立卫生研究院奖 1U01AI176469-01 — 一种与模态无关的效力测定，可实现镰状细胞病的体外和体内基因组编辑治疗
媒体联络：
- 安迪·默多克 (Andy Murdock)，创新基因组学研究所 — andymurdock@berkeley.edu
