湾区研究人员利用 CRISPR 的力量来预防和治疗急性放射病。
一队美国作战人员降落在敌方领土上，并进入一座废弃的政府研究大楼——一个疑似武器开发地点。 他们穿着防护服，并携带盖革计数器来检测辐射。 当它们进入建筑物时，这些设备会发出几声哔哔声。 战士们一个接一个地梳理，终于来到了一个有着厚重钢门的房间。 当他们打开它时，蜂鸣声越来越快，直到柜台发出稳定而尖锐的噪音：他们即将进入一个具有潜在致命辐射水平的区域。 他们继续他们的工作，其中包含的核材料如果落入坏人之手可能会非常危险。 但在完成任务后的几周内，战士们开始生病。 他们患有严重的疲劳、感染和出血。
一名妇女躺在病床上，穿着棉质病号服，脸色苍白，虚弱无力。 机器在她周围旋转，不断测量她的生命体征。 她一直在接受化疗和放疗联合治疗食管 癌症. 她的癌症正在缩小，但杀死快速增长的相同辐射 细胞 的肿瘤还会损害食道和胃其余部分的附近细胞。 她患有严重的腹泻、电解质紊乱和脱水。 唯一的选择是停止放射治疗——这让癌症有机会反弹，从而降低治愈的可能性。
拍摄月球
这两种情况都描述了一个主要未满足的医疗需求领域：急性放射病或 ARS。 今天，IGI 宣布资助一个雄心勃勃的项目：使用 CRISPR-Cas9 来对抗 ARS。 这个项目的目标是找到 基因 即，在打开或关闭时，防止 ARS，并使用 CRISPR-Cas9 临时和可逆地改变 表达 这些基因中。 很像得到一个 疫苗 为了预防流感，科学家们的目标是生产一种单剂量的基因药物，可以作为注射剂或药丸给药，以预防辐射。 科学家们还致力于开发一种暴露后治疗方法。 最终，研究人员希望创造一种基因药物，他们可以将其用于人类临床试验。
加州大学旧金山分校已从国防高级研究计划局 (DARPA) 获得 10 万美元的赠款，以通过 IGI 与加州大学伯克利分校合作资助这项研究。 业绩悬而未决，两年后将再授予 10 万美元。 该项目由 IGI 联合主任兼旧金山加州大学教授 Jonathan Weissman 和 IGI 翻译和技术科学主任 Fyodor Urnov 领导。 这项工作将与加州大学旧金山分校、加州大学伯克利分校和卡内基梅隆大学的其他研究人员合作完成。
“与 DARPA 合作很有趣的一个原因是他们提出了不可能的事情，”该项目的研究员 IGI 调查员和加州大学旧金山分校教授卢克吉尔伯特说。 加州大学旧金山分校迪勒综合癌症中心临床研究网络办公室医学主任 Mary Feng 博士说，“这完全是同类中的第一次”，他是这项工作的顾问。
什么是 ARS？
目前， ARS 是国防和癌症治疗中未得到满足的主要医疗需求。 作战人员、急救人员和平民在核事故或袭击现场暴露于辐射之下。 而且，仅在美国，每年就有大约 XNUMX 万癌症患者接受放射治疗。 除了引起痛苦的、有时是慢性的症状外，ARS 还限制了医生可以给癌症患者的放疗量。 患者必须暂停或完全停止放射治疗——这让癌症有机会重新生长，并降低治愈的机会。
“在预防腹部器官的辐射损伤方面，真的没有什么可说的，”冯说。 已经尝试了另一种药物，但不是很有效，并且据负责临床试验的冯说，“实际上是不可能使用的。 没有人使用它，因为它的副作用太严重了，而且治疗指数很低。”
通往月球的路径
在 CRISPR-Cas9 系统中，可编程 核糖核酸 引导Cas9 蛋白质 到特定地点 基因组. 该系统因其编辑能力而闻名 的DNA. 在过去几年中，Weissman 和 Gilbert 开创了使用 CRISPR-Cas9 技术打开和关闭基因而不改变 DNA 序列本身的新方法。 相反，他们使用它来改变围绕 DNA 的蛋白质和分子。 阻遏蛋白和分子就像红灯一样工作，告诉基因活动停止。 激活蛋白和分子就像绿灯一样，告诉它去。 使用 CRISPR-Cas9，科学家可以改变这些蛋白质和分子，改变基因表达，而无需对 DNA 代码进行任何更改。 这些变化是暂时的，不能传递给后代。
作为实现这一目标的第一步，科学家们将使用分离的人类细胞来筛选整个基因组中的基因，当它们被 CRISPR-Cas9 打开或关闭时，可以防止辐射。 这些基因还将在肠道类器官中进行测试，这些类器官是在培养皿中一起生长的肠道细胞的小集合，比单个细胞更能模拟肠道组织的三维结构。 接下来，科学家将研究改变基因表达的蛋白质和分子，以确定哪些是最佳目标。
“IGI 和 DARPA 之间的这种合作的一个非常有趣的方面是唤起身体自身防御机制以尝试防止辐射损伤或帮助从辐射损伤中恢复的概念，”Urnov 说。
“一些较小的生物体具有完全不同的耐受阈值。 蟑螂以抗辐射着称，更令人愉快的缓步动物也是如此。 这教会了我们一个基本概念，即大自然本质上不会受到辐射威胁的影响。 这只是将正确的防御唤起到正确的水平的问题。”
交付——即在正确的时间将治疗送到正确的地点——是编辑基因组以及编辑打开和关闭基因表达的蛋白质和分子的最大挑战之一。 基因组编辑 经常使用修改 病毒，利用病毒进化进入人体细胞的方式。 除了测试用于传递编辑的病毒载体外，研究人员还将测试一种 病毒- 免费方法使用 脂质纳米颗粒. 在这个系统中，编辑器将被包裹在可以安全穿透细胞的微小脂肪气泡中。
在对基因“命中”进行详尽筛选、优化编辑器并找出最佳传递方法之后，科学家们希望有一些候选基因药物可以打开和关闭“命中”基因。 他们将在动物模型中对它们进行广泛的测试，以期在辐射暴露前后保护健康。 如果这些药物对动物有效，它们将进入人体临床试验。
着陆射击
最终，如果科学家们成功，这项工作将利用 CRISPR-Cas9 的力量来改写结局，这样含有核材料的战士在前往现场的路上服用药丸，他们的家人就可以安心，因为他们知道他们受到了保护。 科学家们正在努力实现一个未来，即食道癌患者不会因她的治疗而中毒，而是接受基因药物治疗，使她能够接受治疗剂量的辐射。 “这是一个非常未来主义的赌注，”吉尔伯特说。 “它的某些部分会变成令人惊奇的东西——希望一切都会如此。”
“生物系统具有巨大的弹性，”韦斯曼说。 “CRISPR筛选 技术彻底改变了我们探索和操纵这种弹性的能力。 我们现在寻求利用 人体细胞具有的内在辐射防护电路。”
“在加利福尼亚大学，我们深知我们必须为公共利益服务的使命，我们与 DARPA 合作将 CRISPR 作为发现工具和辐射对策中的治疗剂的努力使我们能够
将这一使命付诸实践的绝好机会。”
该赠款被授予国防高级研究计划局的保护性先发制人表达的一部分 等位基因 和响应要素 (PREPARE) 计划。 该项目的首席研究员是 UCSF 教授和 IGI 联合主任 Jonathan Weissman。 其他研究人员包括 UCSF 助理教授和 IGI 调查员 Luke Gilbert，他将与 Weissman 合作进行全基因组筛选。 加州大学伯克利分校助理教授和 IGI 研究员 Dirk Hockemeyer 将对肠道类器官进行筛选和递送研究。 IGI 技术和翻译科学总监 Fyodor Urnov 将致力于优化 表观基因组 编辑。 卡内基梅隆大学副教授 Katie Whitehead 将研究非病毒递送方法。 UCSF Diller 综合癌症中心临床研究网络办公室医学主任 Mary Feng 和主任 Felix Feng 翻译 UCSF 放射肿瘤学系的研究将为放射研究模拟患者场景提供投入，并在这项工作进入人体临床试验时发挥带头作用。
