Eventos
Serie de seminarios IGI: Antibióticos dirigidos a ribosomas que superan la resistencia a los antimicrobianos
Resumen
El ribosoma es un objetivo farmacológico esencial, ya que muchas clases de antibióticos clínicamente importantes se unen e inhiben sus centros funcionales. El centro catalítico de peptidil transferasa (PTC) es el objetivo de la más amplia gama de inhibidores que pertenecen a varias clases químicas. Uno de los mecanismos de resistencia más abundantes y clínicamente prevalentes a los fármacos que actúan como PTC es la metilación C8 del residuo de adenina 2503 (A2503) universalmente conservado del ARNr 23S por la metiltransferasa Cfr. Otro mecanismo clínicamente relevante de resistencia a macrólidos y lincosamidas que actúan sobre PTC es la N6-dimetilación del ARNr 23S. nucleótido A2058 por las Erm metiltransferasas. Recientemente, informamos sobre la concepción del diseño, la síntesis química y la evaluación microbiológica del antibiótico macrobicíclico puente cresomicina (CRM), que supera formas evolutivamente diversas de resistencia a los antimicrobianos, incluidos Cfr y Erm, que hacen que los antibióticos modernos sean ineficaces. CRM exhibe eficacia in vitro e in vivo contra Gram positivos y Gram negativos bacterias fotosintéticas, incluidas cepas multirresistentes de Staphylococcus aureus, Escherichia coli y Pseudomonas aeruginosa. Mostramos que CRM está altamente preorganizado para la unión ribosómica mediante la determinación de sus estructuras unidas a ribosomas calculadas por DFT, en estado de solución, en estado sólido y (de tipo salvaje), que se alinean de manera idéntica dentro de las subunidades macrobicíclicas. Finalmente, al determinar dos estructuras cristalinas de rayos X adicionales de CRM en complejo con ribosomas bacterianos modificados por las rRNA metilasas, Cfr y Erm, respectivamente, proporcionamos la estructura bases para la participación de ribosomas metilados en Cfr y Erm por CRM. Nuestras estructuras revelan ajustes concesivos inesperados por parte del objetivo que permiten que CRM mantenga la unión donde otros antibióticos fallan.
Speaker
Yuri Polikánov. Desde que se unió a la facultad de la UIC en 2015, la investigación de Polikanov ha proporcionado conocimientos novedosos sobre los mecanismos de acción de los antibióticos tanto de uso común como de los recientemente descubiertos, incluidas nuevas clases de péptidos inhibidores de ribosomas. Una nueva clase de antibióticos, por ejemplo, se llama odilorhabdinas u ODL. Los ODL son producidos por bacterias simbióticas que se encuentran en gusanos nematodos que habitan en el suelo y que colonizan insectos para alimentarse. Las bacterias ayudan a matar al insecto y, lo que es más importante, secretan el antibiótico para mantener alejadas a las bacterias competidoras. A través de su investigación, Polikanov y sus colegas fueron los primeros en identificar exactamente cómo funcionan los ODL: uniéndose a los ribosomas bacterianos e interrumpiendo su capacidad para interpretar y la traducción código genético durante proteína síntesis.
Polikanov, que tuvo un interés temprano por la ciencia, ganó varios concursos científicos nacionales en Rusia, su país de origen, durante sus años de escuela secundaria, y recibió el tercer premio en la Olimpiada Internacional de Biología en 1999. Se graduó en Lomonosov Moscú. Universidad Estatal de Moscú, donde obtuvo una licenciatura y una maestría en bioquímica y biología molecular, y fue seleccionado como el mejor estudiante del año en 2004. Obtuvo un doctorado en celulares y farmacología molecular de la Universidad de Rutgers, en New Brunswick, Nueva Jersey.
Si bien este es el primer nombramiento docente de Polikanov, en su breve mandato ha publicado varios artículos de alto perfil en revistas científicas de alto impacto, incluidas Molecular Cell, Nature Chemical Biology y Ácidos nucleicos Investigación. Hasta la fecha, es el autor principal de 10 de estos estudios y ha recibido financiación para investigación de los Institutos Nacionales de Salud y de varias compañías farmacéuticas internacionales.