我们正在对 SARS-CoV-2 的复制进行结构研究,以寻找 COVID-19 治疗的新目标。
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SARS-CoV-2 使用依赖于 RNA 的 RNA 聚合酶复合物 (RdRp) 来复制和转录病毒基因组。 由于这种复合物对病毒传播至关重要,因此它是对抗 COVID-19 的药物靶点的主要候选者。 除了包括 RNA 聚合酶 NSP12 和保真因子 NSP7/8 的核心 RdRp 外,全复合体还包括其他几种在合成保真度和 RNA 加工中起关键作用的病毒蛋白:(i) 病毒通过编码 NSP10/14 的校对复合物,去除错误掺入的核苷酸; (ii) RdRp 合成的 mRNA 需要一个 mGpppA 帽才能被宿主核糖体翻译,因此 NSP10/14 首先用 GpppA 帽盖住 RNA,然后 NSP10/16 将其甲基化; (iii) NSP13 在将新合成的产物链与模板链分离方面发挥作用,而 NSP9 则稳定了两条单链 RNA。
我们的目标是在 RNA 合成、加帽和校对的起始阶段使用冷冻电子显微镜重建和确定 SARS-CoV-2 RdRp 全复合体的结构,以便更好地了解 SARS-CoV-2 如何复制并转录其基因组。 这种机制水平的理解将为开发新的药物以对抗 COVID-19 打开新的大门,这些药物利用新的位点进行药物结合和复杂的灭活。
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