我们正在寻找使当前基因组编辑工具更安全、更精确的小分子。
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控制 CRISPR-Cas 活性对于安全有效的基因组编辑很重要。 特别是,调节 CRISPR-Cas 系统的空间和时间活动对于基因编辑的人类治疗应用至关重要,因为 Cas 蛋白的组成型激活可能导致脱靶效应,如染色体易位和/或基因毒性。 我们正在寻找 Cas 活性的激活剂、抑制剂或开关,它们能够控制 Cas 蛋白的空间和时间,以优化其治疗活性并最大限度地减少任何毒理学负担。
最近的发现已经确定了基于蛋白质和小分子的抑制剂 化脓性链球菌 卡斯9。 然而,迄今为止,许多其他 Cas 蛋白仍然“未加药”。
Cas12a 酶在基因组工程中具有广泛的用途。 尽管 Doudna 实验室已经确定了抑制 Cas12a 的抗 CRISPR 蛋白,但尚未发现该效应子的小分子抑制剂。
在这个项目中,我们使用化学蛋白质组学支持的共价配体筛选平台来靶向 Cas12a 内的内源性和工程化热点,以调节其功能——抑制、激活、降解或构象破坏。
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