在一个 纸 今天发表在 PLoS Biology 上，IGI 研究人员 维维克·穆塔利克 劳伦斯伯克利国家实验室和 亚当·阿金 加州大学伯克利分校报告的理解进步 噬菌体生物学和噬菌体抗性 为利用这些小型掠食者对抗抗生素耐药性铺平了道路 菌. XNUMX 月，Mutalik 与 IGI 科学作家 Hope Henderson 讨论了这项工作。
你的实验室研究什么？
我们主要研究合成生物学和功能 基因组学 of 微生物. 首先，我们开发工具来研究细菌，在 微生物 上下文，并让他们做事。 一路走来，我着迷了 噬菌体.
谁不为噬菌体感到兴奋？ 它们是地球上最酷的东西——我们不了解它们。
它们是微生物世界中的“已知未知数”。 我们想更多地了解噬菌体、它们如何感染细菌以及细菌如何反击，并最终设计它们以杀死特定细菌，以用于人类健康和农业。
什么是噬菌体？
噬菌体，或简称噬菌体，是细菌的捕食者。 他们是 病毒 感染细菌，并利用细菌生长和繁殖。 噬菌体无处不在——它们是地球上最丰富的生物实体！ 每种类型的噬菌体都有其独特的 基因组、大小、形状和传染周期，我们对这些知识非常有限。 但是我们知道噬菌体是非常精确的杀戮机器，每个都感染特定的细菌。 它们不像抗生素，因为当你添加抗生素时，一大类细菌会被杀死。 我们知道（大多数）噬菌体底部的尾巴决定了它们感染哪些细菌，但我们不知道究竟是如何感染的。 此外，尽管我们在对噬菌体进行测序方面做得越来越好，但我们并没有很好地处理这些噬菌体基因组编码的内容。 本质上，我们知道谁在那里，但不知道他们在做什么。
最终目标是了解足够多的噬菌体生物学，以便我们可以开发有针对性地消除噬菌体的方法。 病 细菌。 研究噬菌体抗性为我们提供了一个了解它们内部运作的窗口。
你可以用工程噬菌体做什么？
应用空间巨大：我们可以在人类健康、农业、食品、肉类、水产养殖业、环境修复等领域使用具有特定“作用”的工程噬菌体。 如果我们深入了解噬菌体的工作原理，我们就可以设计它们以消除肠道微生物组中的一种特定细菌菌株，以帮助治疗感染或糖尿病，或杀死攻击番茄作物的细菌病原体。
“噬菌体抗性”是什么意思，它与工程噬菌体有什么关系？
您可以将其视为类似于抗生素耐药性。 当你给细菌添加抗生素时，它们不喜欢！ 他们想出了生存和适应环境的方法。 当您将噬菌体添加到细菌中时，会发生同样的事情——它们会经历我们所谓的选择过程。 将有一些细菌具有某些遗传变化，使它们能够在噬菌体中存活。 换句话说，宿主细菌种群发生了变异，现在噬菌体无法感染它们。 这就是噬菌体抗性。 研究噬菌体抗性是研究噬菌体如何感染特定细菌的基本原理的一种方式。 如果变了 基因 比方说，细菌表面受体的一部分，那么我们知道噬菌体与受体的那部分相互作用进入细菌。
你在这篇论文中发现了什么？
我们使用了经过充分研究的噬菌体和 E。大肠杆菌，一种实验室细菌，用于研究噬菌体抗性。 因为它是一个已知系统，我们可以通过重述已经发现的内容来确保我们的平台有效，并且我们可以识别新事物。
我们采取了两种菌株 E。大肠杆菌 细菌和建立的图书馆 突变 基因功能增加、功能丧失或功能缺失。 这些文库在试管或烧瓶中，每个文库中都有许多不同的突变体。 可以说，每个突变都有一个条形码，让我们知道哪个基因发生了突变。 那么你添加一个噬菌体。 大多数细菌被杀死，但少数细菌存活并繁殖。 我们收集幸存者并研究，他们为什么幸存？ 我们可以使用条形码来判断它们有哪些突变。 我们发现的基因对于噬菌体感染的处理至关重要。 所以，我可以开始真正了解噬菌体抗性的情况。
我们用论文中的 14 个噬菌体做到了这一点。 其中一些得到了很好的研究，而另一些则是新的噬菌体。 使用这个系统，我们可以捕获几乎所有关于 50 年来产生的噬菌体抗性数据。 换句话说，我们已经知道很重要的基因出现了。 这让我们知道我们的系统确实有效且稳健。 这对于理解细菌如何对噬菌体做出反应以及开发噬菌体的方法具有巨大的意义！ 我们向 IGI 提案的前提是表明我们的平台适用于 E。大肠杆菌，然后将其放大以与几种病原菌一起使用。 所以现在我正在继续研究其他人类和植物病原体。 比较不同噬菌体和不同病原体的这些抗性机制真的很令人兴奋！
您的工作对 COVID-19 有影响吗？
绝对地。 研究人员发现，超过 50% 的 COVID-19 住院患者也有细菌合并感染，如细菌性肺炎。 这些患者正在接受抗生素治疗，但实际上并不总是杀死细菌或帮助患者——这就是抗生素耐药性。 我们还没有向这些患者提供噬菌体，但他们可能在某个时候成为武器库的一部分。 COVID-19 向我们表明，我们还没有准备好应对传染病。 从国家生物安全的角度来看，这也非常重要，特别是因为我们显然没有准备好处理任何意外（或故意）释放抗生素抗性病原体到我们的食品加工、水处理或我们的环境中。 我们的国家战略似乎更加被动而不是主动。 长期以来，抗生素耐药性威胁一直在我们面前迫在眉睫，但目前既没有新的抗生素正在研发中，也没有任何新的解决方案正在开发中。 我们需要一种全面、积极的方法来解决抗生素耐药性问题，而噬菌体可能是其中的一个关键组成部分。 我以前从未觉得与应用程序空间有如此紧密的联系。 我觉得很有动力。
每当我分离出噬菌体时，我都希望它能够挽救某人的生命。 也许不是现在，而是有一天。 这是一种非常满足的感觉。
你还有什么想说的吗？
这是一个风险项目，很难得到资助机构的投资，我很高兴 IGI 认识到这一点并承担了风险。 通过投资该项目，IGI 已经建立了进行噬菌体表征和工程所需的专业知识、工具和资源。
我想对我的团队说声谢谢。 具体来说，与博士后研究员 Denish Piya 以及研究生学者 Benjamin Adler 和 Harneet Rishi 一起工作非常有趣。 我与 Adam Arkin 和 Adam Deutschbauer 作为联合 PI 一起申请了这项 IGI 资助——与这些功能基因组学和合成生物学领域的先驱合作是一个很棒的团队！ 然后有 Britt Koskella 和 Kim Seed 在校园里，Richard Calender 就在隔壁，在 Jennifer Doudna 的实验室旁边工作——这简直是梦想成真。
