FDA 关于平台疗法的新指南
维多利亚·格雷天生具有遗传基因 突变 导致镰刀 细胞 疾病。 只有一个 的DNA 她遗传密码中的字母变化造成了一个错误 蛋白质，导致多年的疲劳、突然的剧烈疼痛以及长时间、频繁地去医院。 2019 年，格雷成为第一个在临床试验中接受治疗的镰状细胞病患者。 CRISPR 将有缺陷的蛋白质恢复到健康状态。从那时起，她的症状显著减轻——不再住院、输血，也不再错过与家人共度的特殊时刻。
“这真的改变了我的生活。太棒了，”格雷告诉 NPR。2023 年，她的治疗方法以 Casgevy 的名称获得 FDA 批准，随后欧盟和英国也批准了该治疗方法。
IGI 技术与总监费奥多尔·乌尔诺夫 (Fyodor Urnov) 表示：“此时此刻，所有假设、‘可能’、‘可能’或‘原则上’这些词都消失了。” 翻译“CRISPR 具有治愈作用。”
和格雷一样，全世界有超过 200 亿人患有罕见和被忽视的疾病，这些疾病对他们的生活产生了深远的影响。这些疾病中的许多都是由 DNA 序列的微小变化引起的，通常只是一个 DNA 字母的变化。CRISPR 的潜力如何才能转化为广泛使用的真正疗法？
CRISPR 治疗罕见和被忽视疾病的途径
CRISPR 疗法的潜力带来了希望，但也给科学家、制药商和监管机构带来了挑战，尤其是在治疗罕见疾病方面。如果没有足够的患者进行临床试验，你如何测试治疗方法？如果只有少数人（或只有一个人）被诊断出患有可以治疗的疾病，你如何确定治疗方法是否足够安全？当患者数量太少，以营利为目的的制药和生物技术公司不感兴趣时，你如何推动研究向前发展？
创新中心 治疗通常需要到医生办公室进行
当科学家有了新疗法的想法时，他们就会开始临床前研究，这涉及实验室实验，以制定正确的配方并在分离的人体细胞和实验室动物中测试治疗方法。 这个过程需要数年时间，在美国，当研究人员向美国食品和药物管理局 (FDA) 提交他们的数据和人体测试计划时，该过程就结束了，称为临床试验。 如果数据和计划合理，FDA 将让研究人员开始测试治疗是否安全有效。 世界其他地区有自己的流程版本，遵循类似的步骤。
临床试验分阶段进行，每个阶段需要数年时间。第一阶段临床试验通常只包括少数人，目的是确保实验性治疗是安全的。随着阶段的进展，入组患者的数量不断增加，除了安全性之外，临床医生还开始评估治疗是否改善了患者的健康状况。在第三或第四阶段之后，如果数据显示该治疗安全有效，FDA 或其他国家类似的管理机构可能会批准该治疗广泛用于公众。从临床前研究到批准，开发一种新疗法通常需要 1-10 年的时间。
临床试验时间表
罕见和被忽视的疾病面临着额外的障碍。 财政激励是最大的问题：开发一种新的疾病治疗方法非常昂贵。 制药和生物技术公司根据成功治疗的预期利润承担这些费用，患者群体越大，潜在利润就越大。 患者群体越小，收回研发成本和盈利的机会就越少。
“这个事实 基因组编辑 让原则上解决所有遗传疾病成为可能并不意味着生物技术公司将在实践中应对所有疾病。 在最好的情况下，进入临床试验需要三年时间，每种疾病的成本可能超过 6 万美元。 这些都是实现 CRISPR 承诺和解决未满足的医疗需求的巨大障碍，” Urnov 说。
FDA 制定了孤儿药指定计划，为开发罕见病（或“孤儿病”）治疗提供特殊的经济激励。该计划自 400 年成立以来，已帮助创造了 1983 种新疗法。然而，在我们所知的 95 种罕见遗传病中，5000% 仍然没有疾病改良治疗方法。但需要新的方法来推动 基因组 罕见疾病的治疗方法。
基因编辑疗法有何不同？
基因- 编辑疗法给研究人员和监管机构带来了一些独特的技术挑战。
- 交货： 该领域的许多研究人员认为，递送——弄清楚如何将基因编辑疗法送到正确的细胞，并且只送到这些细胞——是基因编辑治疗面临的最大技术挑战。IGI 的 交付集体 被组装来解决这个问题。
- 未知的副作用： 由于该领域尚属新兴领域，基因编辑治疗的潜在副作用尚待发现，因此研究人员和监管机构对此格外谨慎。研究人员专注于确保基因编辑仅发生在基因组的目标区域，并且不会对治疗产生潜在的有害免疫系统反应。
- 缺乏 临床诊断检测: 需要临床诊断检测来衡量治疗效果。对于基因编辑治疗，研究人员可能想知道有多少百分比的细胞被编辑，或者致病蛋白质的数量是否发生了变化。对于罕见疾病，通常不存在此类评估，而创建它们的成本是一个障碍。IGI 临床干预基因组学中心 目前正在开发针对血细胞疾病（包括镰状细胞病）以及其他罕见疾病的临床检测。
平台技术：CRISPR 治疗的前进之路
如果你看一下这些数字——7000 种罕见疾病，每种疗法需要 10-15 年——即使世界各地的机构同时应对不同的疾病，时间线似乎也长得令人难以置信。可以做些什么来加速这一进程？
罕见遗传病的一个解决方案可能是采用平台技术方法。平台技术是指将治疗的所有部分标准化为一个现成的包装，并且只有平台的某些部分会针对特定疾病进行更改。您可以将其想象成订购墨西哥卷饼：您当地商店的每个墨西哥卷饼可能都有相同的玉米饼、豆子、米饭、鳄梨酱和酸奶油——这就是平台。唯一改变的是满足订购墨西哥卷饼的人需求的蛋白质成分：墨西哥风味猪肉、烤鸡、豆腐等。
在 CRISPR 基因组编辑中， 向导RNA 分子带来了 CAS号 蛋白质到 DNA 中的特定位点，由向导的序列决定。 Cas 蛋白在该位置对 DNA 进行切割，然后可以使用自定义 DNA 模板添加、删除或更改 DNA 字母。 因此，对于基于 CRISPR 的治疗，基本的墨西哥卷饼将是切割 DNA 的 Cas 蛋白、递送至细胞的方法、治疗方式以及患者接受的剂量。 唯一会改变的是指南的顺序 RNA 以及需要为不同编辑指定的任何 DNA 修复模板。
科学家利用 CRISPR 通过定制向导找到目标 DNA 中的精确位置。CRISPR 相关 酶 对目标 DNA 进行精确切割。细胞在研究人员设计的新 DNA 的帮助下修复其基因组中的断裂。
最终，这个想法是，一旦平台的各个部分被批准用于一种治疗，它们就不需要一次又一次地单独测试和批准，从而大大减少研究、开发和临床测试的时间以及成本。对于更常见的被忽视的疾病，这将大大降低开始临床试验所需的研究时间和成本。对于极其罕见的疾病，FDA 可以使用紧急使用授权来授权使用该平台技术治疗一小群患者，甚至单个患者。
FDA 的新指南草案
2024 年 XNUMX 月，FDA 发布 指导草案 新的平台技术指定计划旨在安全地降低新细胞和基因组疗法的开发成本。根据拟议的指导方针，研究人员可以提交使用相同组件的已获批准产品的某些数据，作为其申请的一部分，以启动临床试验或获得试验治疗批准。例如，如果一家公司成功证明了特定药物的安全性， 脂质纳米颗粒 他们可以向 FDA 提交数据，以证明使用相同浓度的相同脂质纳米颗粒治疗不同疾病的安全性。这样，公司就不必花费金钱、精力或时间来复制数据。
根据指南草案，如果某种治疗成分是已获批准疗法的一部分，如果现有的安全数据表明它可以用于其他疗法而不会产生不良影响，如果数据表明该平台指定将使药物测试和批准效率显著提高，则该治疗成分可满足平台技术指定。
“自从 Jennifer Doudna 和 Emmanuelle Charpentier 在 2012 年获得诺贝尔奖以来，我们就知道 CRISPR 是一个基因编辑平台——换掉 20 核苷酸 你就有了新的实验性疗法！现在的核心挑战是将其简化为临床和监管实践——这是让更多需要 CRISPR 疗法的患者受益的唯一方法。这是 IGI-Danaher 用于 CRISPR 治疗的 Beacon。 我们计划在明年向 FDA 提交我们的总体愿景和详细计划，并寄希望于从新指南草案提供的整体框架中获益。至关重要的是，我们致力于与基因编辑实验疗法开发者社区广泛分享我们的监管经验。”
在 IGI 开发平台
自2024年XNUMX月推出以来， IGI-Danaher 信标助力 CRISPR 治疗 旨在利用平台方法加速开发新的基因组疗法。为遗传疾病创建新的平台方法也是 IGI 转化医学中心的主要关注点之一 基因组学 （CTG），位于伯克利 IGI 大楼一楼。详细了解 CTG在这里.这两项计划均借鉴加州大学伯克利分校的基础研究专业知识和加州大学旧金山分校的临床专业知识，旨在帮助患有罕见疾病的患者。
