这是一个非凡的发展时期 CRISPR为基础的疗法。 2023 年底，我们见证了基于 CRISPR 的药物首次获得批准：Casgevy，一种镰状细胞病的治疗方法 细胞 疾病（SCD）和输血依赖性β地中海贫血（TDT）。 IGI 自 CRISPR 临床试验开始以来就一直在追踪其进展，人们对这一里程碑的期待已经有一段时间了，但其速度仍然值得注意。
IGI 创始人 Jennifer Doudna 表示：“在短短 11 年内，从实验室到获得批准的 CRISPR 疗法确实是一项了不起的成就。” “我特别高兴的是，第一个 CRISPR 疗法可以帮助镰状细胞病患者，这是一种长期被医疗机构忽视的疾病。这是医学和健康公平的胜利。”
随着一种基于 CRISPR 的疗法跨过终点线，我们正在进入临床开发的新阶段 基因组编辑 在医学上。
IGI 技术与总监费奥多尔·乌尔诺夫 (Fyodor Urnov) 表示：“此时此刻，所有假设、‘可能’、‘可能’或‘原则上’这些词都消失了。” 翻译。 “CRISPR 具有治疗作用。减少了两种疾病，还剩下 5,000 种疾病。”
该领域的热情仍然面临一些重大的现实障碍。总体而言，自我们上次更新和 2023 年春季以来，CRISPR 医学格局发生了显着变化。市场力量减少了对生物技术的风险资本投资。投资者希望看到回报，这意味着公司高度关注临床试验并尽快将新产品推向市场以获得投资回报。再加上临床试验的高昂价格，财务压力导致许多专注于 CRISPR 的公司裁员，并将重点缩小到最先进的产品上，而不是开发新疗法的管道和扩大疾病领域。今年，我们只看到了一个新疾病领域的试验：自身免疫。
监管 CRISPR 疗法和支持临床试验（尤其是罕见疾病）的创新方法可能有助于扩大管道。我们将在本文的结尾进一步讨论这一点。首先，我们将介绍当前的临床试验。
血液疾病
镰状细胞病 (SCD) 和另一种影响红细胞中血红蛋白的遗传病，依赖于输血 β地中海贫血 （TDT），是基于 CRISPR 的治疗的首批目标之一。 Casgevy 的制造商 CRISPR Therapeutics 和 Vertex 以及许多其他团体都采用诱导方法 表达 胎儿血红蛋白 (HbF) 是一种通常仅在胎儿和非常年幼的婴儿中发现的血红蛋白。如果 基因 因为胎儿血红蛋白在成人中被“开启”，它可以完成 SCD 和 TDT 患者所缺失的健康成人血红蛋白的工作。
卡吉维的认可
16 年 2023 月 12 日，英国药品和保健品监管机构批准 Casgevy 用于治疗 8 岁患者的 SCD 和 TDT。美国食品和药物管理局 (FDA) 随后于 2023 年 2024 月 XNUMX 日批准了 SCD。这是基于 CRISPR 的疗法的首次批准。 Casgevy 此后已在美国获得批准用于治疗 TDT，在欧盟获得批准，并在巴林获得有条件批准。沙特 FDA 正在审查监管提交，计划于 XNUMX 年在加拿大提交。
这些批准是在针对患有严重 SCD 或 TDT 的成人和儿童进行的 3 期试验数据之后得出的。 CRISPR Therapeutics 和 Vertex 共享了 17 名 SCD 患者和 27 名 TDT 患者的数据：结果显着且持久。
25 名 TDT 患者中有 27 人在治疗后不再依赖输血，有些持续时间超过三年。另外两名患者的输血频率显着减少（80%、96%）。 16 名 SCD 患者中有 17 名在治疗后没有出现血管闭塞危象，这是该疾病的特征。另一名患者没有因血管闭塞危机而住院。
在所有接受 Casgevy 治疗的患者中，胎儿血红蛋白在最初几个月内出现增加，并随着时间的推移而维持。即使不直接修复 突变 导致 SCD 或 TDT 的疾病，这种治疗似乎是 SCD 和 TDT 的功能性治愈。 听听维多利亚·格雷的故事，一名患有 SCD 的参与者，自接受治疗以来恢复显着。
关于卡斯吉维的准入还有很多事情有待观察。第一个问题是技术获取：治疗方法的制造和交付具有挑战性。美国或国外很少有地方具备提供治疗的技术能力和专业知识。
第二组挑战是财务准入。 Casgevy 的定价约为每位患者 2 万美元。由于 SCD 或 TDT 患者的终生护理费用非常高，因此承保治疗可能是一个合理的策略，特别是在拥有单一付款人医疗保健系统的国家。在美国，激励结构可能更具挑战性。我们将密切关注保险和医疗补助覆盖范围在现实生活中的表现。
除了准入和定价问题外，还有风险考虑。进行 CRISPR 治疗之前所需的化疗对患者来说很困难，并且存在严重副作用的风险。提高安全性和患者体验以及降低成本正在推动下一代疗法的持续研究。
其他 SCD 和 TDT 试验
Editas Medicine 还在对患有严重 SCD 和 TDT 的个体进行 1/2 期试验，但使用的是 CRISPR 系统 Cas12a 蛋白质 而不是更有名的 Cas9 蛋白质。他们的方法与 Casgevy 类似，是创建打开 HbF 的编辑。这是第一次 Cas12 已用于临床试验。到目前为止，已有 17 名参与者接受了治疗。尚未报告严重不良事件，且疗效似乎与 Casgevy 一样强：所有 SCD 患者 (11) 的胎儿血红蛋白水平均显着增加，并且自接受治疗以来未出现血管闭塞事件（至少五个月）。 6 名 TDT 患者的血红蛋白也同样大幅增加，无需输血。已给予治疗 孤儿药 和 RMAT FDA 指定。 Editas 计划在 2024 年夏季为美国和加拿大的更多参与者提供治疗，并分享更多数据。
2024 年 1 月，Beam Therapeutics 宣布，他们已在美国 2/XNUMX 期试验中对第一位参与者进行了给药。 基地 严重 SCD 的编辑治疗。光束正在使用 基础编辑 打开 HbF。碱基编辑是 CRISPR-Cas9 技术的一个版本，可改变单个碱基 的DNA 字母，或 核苷酸，无需创建 双链 DNA 断裂，降低某些安全风险。 Beam 计划很快对另外两名参与者进行给药，并预计在 2024 年下半年分享数据。
UC 联盟的一期试验是目前该领域唯一的非营利性试验，也是唯一旨在直接修复 SCD 突变的试验。由于制造方面的挑战，该项目已被推迟，但计划于 1 年初开始注册。
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改善 SCD 和 TDT 的 CRISPR 治疗
CRISPR Therapeutics 和 Beam 都在寻求 SCD 和 TDT 体内编辑策略。目前，所有疗法都是体外疗法：将细胞从体内取出，在特殊实验室中进行编辑和质量控制，然后在患者接受强化化疗后放回体内。体内治疗意味着提供 基因组-将药物直接编辑到患者体内，其中的细胞将被编辑。
两家公司还在研究通过用抗体将化疗靶向特定细胞来减轻化疗调理的负担，最终允许使用较低的剂量。虽然 CRISPR 疗法已经取得了更大的进展，但所有这些研究都处于早期阶段。但这是值得关注的事情——如果成功，这些进展将减轻患者的负担，并且体内编辑可以使治疗更广泛地获得。
“毫无疑问，在我看来，十年内我们将把编辑工作从骨髓移植领域转移到患者接受静脉注射的环境中。这条道路在于克服发生意外事件的风险的巨大障碍，”乌尔诺夫说。 “当你在体外编辑细胞时，你会测试质量控制。根据定义，任何镰状细胞病的体内编辑方案都不能涉及这一质量控制步骤。”
慢性细菌感染
尿路感染 （尿路感染）是一种常见感染，对女性的影响尤为严重，每年导致超过 8 万人次就医。虽然大多数尿路感染很容易通过短期抗生素治疗，但有时抗生素无效或感染不断复发，导致慢性尿路感染。
目前在临床试验中的治疗是三种混合物 噬菌体 结合 CRISPR-Cas3，旨在攻击三种菌株的基因组 E。大肠杆菌 约占 UTI 的 95%。 基因组的破坏杀死了 菌.
噬菌体，或简称噬菌体，是 病毒 攻击细菌。在这种治疗中，除了噬菌体杀死细菌的自然作用外，噬菌体还经过改造，在其基因组中包含 CRISPR-Cas3。 Cas9 比其著名的表亲 Cas3 鲜为人知，它可以在其目标基因区域撕碎 DNA。在这种治疗中，CRISPR-Cas3系统被用来靶向靶标的基因组。 E。大肠杆菌 菌株。 Locus Biosciences 通过导管将治疗直接输送到膀胱。
Locus Biosciences 于 1 年 2021 月完成了在美国的 3b 期试验。Locus 的试验是第一个使用基于 CRISPR 的疗法来治疗感染的试验。这也是首次使用CasXNUMX蛋白的试验。 Locus 在新闻稿中报道说，试验结果支持新疗法的安全性和耐受性，并且没有与药物相关的副作用。目前尚未公布任何数据，但 Locus 表示，初步结果显示， E。大肠杆菌 在接受基于 CRISPR 的治疗的参与者的膀胱中。
Locus于2年开始招募3/2022期试验的参与者，并于2022年800月宣布第一位参与者的给药。他们计划招募来自美国和欧盟的约XNUMX名参与者。尚未报告临床更新或中期数据。
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蛋白质折叠病
遗传性转甲状腺素蛋白淀粉样变性 (hATTR) 是一种致命疾病，由 TTR 基因中的单个 DNA 字母突变引起，导致 TTR 蛋白出现错误版本。 ATTR 与其他涉及蛋白质错误折叠和淀粉样变性的神经系统疾病（包括阿尔茨海默病和帕金森病）有相似之处。正在研究的治疗方法使用 CRISPR-Cas9 工具来减少人体产生的错误 TTR 蛋白的数量，并通过静脉注射单剂量输送。
这是第一个针对 CRISPR-Cas9 疗法的临床试验 脂质纳米颗粒 （利纳普）。 LNP 有在肝脏中积聚的倾向。 TTR 主要在肝脏中产生，因此 LNP 是使治疗到达需要的地方的明智选择。这也是第一个系统性地提供基因组编辑组件的试验——也就是说，向整个身体而不是某一特定类型的细胞或组织。
该试验由 Intellia Therapeutics 赞助，在欧盟、英国和新西兰开展试验，有两个组，并于 2020 年底对第一批参与者进行了给药。一个组正在研究有神经病变症状的患者，另一个组正在研究有心肌病症状的患者。两组中 62 名参与者在不同剂量范围内的疗效数据已报告。即使在最低治疗剂量下，参与者血流中的有毒蛋白质含量也会大幅减少 (>85%)，而接受最高剂量的参与者则减少超过 90%。随着时间的推移，所有患者都表现出 TTR 蛋白持续减少，包括已经报告了两年研究结果的患者。由于 TTR 蛋白水平与疾病严重程度相关，研究人员对参与者的结果非常乐观。已经观察到一些副作用，其中轻微的输注相关事件尤其常见。 7 名参与者中有 65 人经历了严重的不良反应。所有患者仍留在研究中，并选择测试范围中间的剂量以继续进行进一步测试。
Intellia 已获得 FDA 批准继续开展 NTLA-3 的 2001 期研究。这项研究将是双盲和安慰剂对照的，招募美国和全球各地的参与者。这些试验旨在收集足够的疗效数据，以便 FDA 和其他监管机构批准治疗。
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- 转甲状腺素蛋白淀粉样变性的 CRISPR-Cas9 体内基因编辑 — Gillmore 等人， 新英格兰医学杂志
- Intellia最新数据
炎症性疾病
In 遗传性血管性水肿 (HAE)，个体出现严重的炎症发作，导致肿胀，通常发生在手臂和腿、面部、肠道或呼吸道。这些发作是痛苦的，气道肿胀可能危及生命。如果不治疗，每 1-2 周就会发作一次，每次持续 3-4 天。 HAE 影响大约每 1 人中就有 100,000 人。
目前正在进行临床试验的治疗方法使用 CRISPR-Cas9 工具来减少身体产生的炎症蛋白的数量。 与 hATTR 治疗一样，目的不是 固定 一个基因，但是 打破 阻止疾病进程的基因。与 hATTR 一样，肝脏是蛋白质生产的主要场所，Intellia Therapeutics 再次使用脂质纳米颗粒来提供治疗。这是一种体内、全身治疗，以单剂量静脉内给药。
对于 HAE，研究人员将使用血液测试来查看基因组编辑组件是否成功降低了引起炎症的蛋白质水平以及治疗后炎症发作的次数。
早期试验旨在测试安全性并找到合适的治疗剂量。 Intellia 于 2020 年开始在新西兰对患者进行给药，对总共 3 名参与者测试了 10 种剂量。大多数参与者在治疗和最近一次随访之间长达 13 个月的时间里都没有发作。治疗四个月后，最低剂量组的炎症蛋白量平均减少了 64%，最高剂量组的炎症蛋白量平均减少了 90% 以上。该治疗在所有剂量水平下均具有良好的耐受性，没有出现严重的不良事件。六名参与者停止使用其他 HAE 预防治疗，并且没有发作。这些结果非常令人鼓舞，表明一次性治疗可能代表这种类型 HAE 的功能性治愈。
来自新西兰、美国和其他地区的参与者已在第二阶段试验中接受了给药，但尚未公布结果。 Intellia 计划在今年晚些时候启动全球 2 期试验。
美国FDA已给予治疗 孤儿药 和 RMAT 指定。在欧盟，该疗法已被欧洲医疗机构授予孤儿药和 PRIME 称号。在英国，该疗法已获得创新护照，类似于 FDA 的快速通道计划。
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癌症
在 CAR-T 免疫疗法中，研究人员通过基因工程 T细胞 拥有识别患者的受体 癌症 细胞，告诉 T 细胞进行攻击。 FDA批准采用传统技术制造的CAR-T 基因治疗 2017年，事实证明这是一种有效的方法。研究人员希望通过 CRISPR 使其变得更加强大。
大多数CAR-T疗法是 自体的：从单个患者体内取出细胞，进行编辑、倍增，然后放回同一患者体内。自体 CAR-T 对患有以下疾病的个体具有持久的益处 癌症。单次剂量即可完成治疗，但过程昂贵、耗时，而且很少有设施可以做到。有时，制造过程根本不起作用，产生低效细胞，或者个人在等待制造完成时死于疾病。
过去几年 CRISPR 研究人员的核心关注点是 同种异体 CAR-T 细胞：来自健康捐赠者的细胞。这些细胞经过编辑以攻击癌细胞并避免成为接受者免疫系统的目标，然后繁殖成大批量，可以根据需要提供给大量接受者。人们希望同种异体产品能够降低成本、缩短治疗时间，并提供始终如一的高质量细胞。
加州大学旧金山分校的癌症研究员 Justin Eyquem 表示：“同种异体 CAR-T 细胞极具挑战性，因为你需要对抗癌症，但你还需要对抗可以排斥 CAR-T 细胞的宿主免疫系统。” 。 “过去几年我们看到的是，最初对同种异体 CAR-T 疗法的反应率很高，但随后 CAR-T 细胞被排斥，因此我们经常复发。使用类似的自体细胞，我们看到了更持久的抗肿瘤反应。”
目前，同种异体 CAR-T 细胞主要被用作桥梁 干细胞 移植治疗白血病和淋巴瘤，而自体细胞本身就是一种完整的疗法。到目前为止，同种异体 CAR-T 细胞尚未满足人们对它们的厚望，投资者的兴奋似乎已经冷却，但研究人员正在继续寻找新的方法来使其更有效，因为它们将在成本和可扩展性方面提供显着的优势。尽管如此，公司仍在继续改进自体 CAR-T 细胞，包括引入额外的编辑来帮助它们逃避患者免疫系统的排斥。
白血病和淋巴瘤
我们之前报道过 CRISPR Therapeutics 正在 1 期临床试验中测试两种同种异体 CRISPR 修饰的 CAR-T 细胞。其中一个目标是 CD70，这是一种通常存在于淋巴瘤和某些实体瘤癌细胞表面的蛋白质。 CRISPR Therapeutics 的另一种疗法针对的是 CD19，这是一种通常存在于白血病和淋巴瘤癌细胞表面的蛋白质。了解有关 2022 年这些类型癌症的更多信息's 临床试验深入研究.
在分享这些试验的积极数据后，CRISPR Therapeutics 决定关闭这些试验，转而开放具有相同目标但采用下一代技术的 1/2 期试验。这些变化包括对另外两个基因 Renase-1 和 TGFBR-2 的编辑，它们对 T 细胞的抗癌活性起到抑制作用。 CRISPR Therapeutics 报告称，下一代治疗方法具有更好的制造特性，每批次可生产更多的 CAR-T 细胞。针对 CD70 的治疗正在肾癌和其他实体瘤患者中进行测试。针对 CD19 的治疗正在用于患有某些类型的淋巴瘤和白血病的个体。
另外两个小组针对 CD19 治疗难以治疗的侵袭性非霍奇金淋巴瘤取得了令人印象深刻的结果。 Caribou Biosciences 正在测试 CAR-T 细胞，除了靶向 CD19 之外，还具有第二种基因修饰：敲除 PD-1，即基因失活，PD-1 是癌细胞有时用来逃避免疫系统的基因。该治疗通常耐受性良好，安全性可接受。在美国进行的一项 16 名参与者参与的 15 期试验中，16 名参与者对治疗有反应，其中 44 名参与者中有 24 名 (XNUMX%) 完全缓解，持续六个月或更长时间。 XNUMX 个月是上次报告数据时维持的最长完全缓解时间。 FDA 已批准他们的产品 RMAT, 快车道及 孤儿药 指定。目前，Caribou 正在招募来自美国、澳大利亚和以色列的另外 30 名参与者，以帮助确定在 3 期试验中使用的剂量。他们打算直接从第一阶段进入关键的第三阶段试验，并在 1 年底启动第三阶段试验。
2023年，Caribou又启动了两项1期同种异体CAR-T试验。他们的抗 BMCA CAR-T 细胞针对多发性骨髓瘤，其抗 CLL-1 CAR-T 细胞针对急性髓系白血病。这两项试验均在美国进行。尚未报告任何结果。
英国 NIHR 大奥蒙德街医院生物医学研究中心的一个团队分享了一项研究的结果 小型 1 期试验 在患有 B 细胞白血病的儿童中使用 CD19 靶向细胞，实现了其安全目标。总而言之，这为血癌治疗的进展描绘了一幅充满希望的图景。
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- 有关靶向 CD19 的 CAR-T 的更多信息
- 更多关于靶向 CD70 对皮肤淋巴瘤的影响 & 该适应症的 RMAT 名称
- Caribou 发布第一阶段数据
- 非病毒、特异性靶向 CAR-T 细胞在 B-NHL 中实现高安全性和有效性 - 自然 Bioray 研究论文
- CRISPR改造的CAR1通用T细胞治疗儿童难治性B细胞白血病的19期临床试验 - 科学转化医学 英国小组的研究论文
2022 年，同一个大奥蒙德街组织报告说，他们用碱基编辑制成的 CAR-T 细胞治疗了一名青少年，碱基编辑是一种基于 CRISPR 的编辑，可以对 DNA 进行微小改变，而不会造成双链 DNA 断裂。这是碱基编辑在临床试验中的首次使用。这位名叫 Alyssa 的青少年接受了由同种异体或供体细胞制成的碱基编辑的抗 CD7 CAR-T 细胞治疗。这种治疗使病情得到缓解，并成为干细胞移植的桥梁，从而治愈白血病。 2023 年，该小组发表了一篇论文，其中包含另外两名患有白血病的青少年的研究结果。其中一名患者已成功接受 CAR-T 治疗，病情进入缓解状态，正在等待移植。另一人对治疗有反应，但死于真菌感染。
治疗的副作用包括细胞因子释放综合征形式的显着炎症反应和免疫系统抑制导致的机会性感染。虽然这些副作用很严重，但必须将它们与未经治疗的结果进行权衡。这些青少年中的每一个都曾接受过治疗，但病情复发。那时，预后非常差，替代方案是姑息治疗。该小组打算在这项 10 期研究中总共治疗 1 名患者，我们预计将来会分享更多结果。
Beam Therapeutics 是一家使用碱基编辑技术的生物技术公司，该公司报告称，在针对 T 细胞白血病和淋巴瘤的抗 CD1 CAR-T 治疗的 2/7 期中，对第一位患者进行了给药。他们的细胞还进行了编辑，以消除另外三个基因的表达。招募工作正在进行中，他们预计将在 2024 年下半年报告数据。
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实体瘤癌症
我们之前报道了 CRISPR Therapeutics 在患有肾脏实体瘤的个体中使用其同种异体 CD70 靶向 CAR-T 细胞进行的试验的令人鼓舞的数据。 CRISPR Therapeutics 已停止研究这种疗法，而是专注于该疗法的下一代版本，并对其他基因组靶点进行编辑。我们预计该试验的初步结果将于今年晚些时候公布。
至少还有另外三项针对实体癌的其他 1 期试验正在进行中，包括胃肠道和上皮细胞衍生的癌症，如乳腺癌和胰腺癌，但尚未公布这些试验的结果。
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- CRISPR Therapeutics 发布肾癌治疗数据
- PACT Pharma 报告了第一项使用 CRISPR 替代患者免疫细胞中的基因治疗癌症的临床研究数据
- 用于个性化细胞疗法的非病毒精准 T 细胞受体替代品 - 自然 包含 PACT 试验数据的论文
心血管疾病
高水平的低密度脂蛋白胆固醇（即所谓的“坏胆固醇”）是导致以下疾病的主要危险因素： 心血管疾病 和过早死亡。遗传学在胆固醇水平中发挥作用。有些人的 PCSK9 基因发生突变，导致家族性高胆固醇血症：一种遗传性疾病，无论饮食和锻炼如何，都会导致危险的高胆固醇水平。
2022 年，Verve Therapeutics 开始使用脂质纳米颗粒 (LNP) 提供的碱基编辑器治疗家族性高胆固醇血症亚型。碱基编辑是基于 CRISPR 的编辑的一种形式，可以对 DNA 序列进行微小的改变，而不会对 DNA 造成双链断裂。双链断裂会给细胞带来独特的风险，碱基编辑在适用时可能是传统基于 CRISPR 的编辑的更安全的替代方案。在本例中，编辑器旨在对 PCSK9 基因中的单个字母进行更改。与 hATTR 和 HAE 的情况一样，肝脏是产生相关蛋白质的主要场所。脂质纳米颗粒对肝脏具有天然亲和力，因此 LNP 输注是一种明显的递送选择。由于传递是非病毒的，因此 CRISPR 组件只能暂时存在，从而最大限度地减少不需要的编辑的风险。
该第一阶段试验已在新西兰和英国进行。第一个参与者于 1 年 2022 月接受了治疗，目前共有 10 名参与者接受了治疗。前三名参与者接受低剂量治疗，一旦确定安全性，接下来的参与者接受中剂量或高剂量治疗。接受中等剂量的两名参与者的 LDL 胆固醇分别降低了 39% 和 48%，而接受最高剂量的参与者则降低了 55%。这些变化已经稳定了六个月，并且监测仍在进行中。这些降低幅度比使用他汀类药物（治疗高低密度脂蛋白胆固醇的传统疗法）更大。血液中 PCSK9 蛋白的水平也较低。
一些参与者经历了轻微的不良事件，包括流感样症状。然而，还发生了三起严重的心血管事件。其中两起事件，包括导致死亡的一起，被确定是由于严重的潜在冠状动脉疾病，而另一起事件被确定可能与治疗有关。
该试验最初还打算招募美国参与者，但由于 FDA 要求提供有关治疗本身以及编辑风险的更多数据，该试验在美国被搁置。 生殖系 细胞（即精子和卵子）。在提供更多数据后，Verve 获准于 2023 年 2 月在美国恢复试验。Verve 目前正在招募更多中剂量和高剂量队列的参与者。他们计划于 2025 年启动安慰剂对照的 XNUMX 期试验。
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2023 年，CRISPR Therapeutics 启动了两项针对心血管疾病其他靶点的 1 期试验。与 Verve 试验一样，他们依赖 LNP 输送至肝脏。
一项试验针对血管生成素样 3 蛋白 (ANGPTL3)。天然具有 ANGPTL3 基因变异（导致蛋白质水平降低）的个体，脂质或脂肪和血液水平降低，患心脏病的风险也降低。另一项试验的目标是脂蛋白(a) (Lp(a))。高水平的 Lp(a) 也与心脏病有关。与 PCSK9 试验不同的是，PCSK9 试验针对的是与心脏病相关的相对罕见的基因变异，这两项试验的目的是修改“野生型”，即可能有或可能没有心血管疾病遗传风险的个体中基因的常见版本。 。如果成功，这些疗法将针对更广泛的人群。事实上，在美国和全球范围内，大约五分之一的人 Lp(a) 升高。他们还计划在未来以 PCSKXNUMX 为目标。
“像立普妥这样的他汀类药物最初并未在普通人群中进行预防心血管疾病的试验，”乌尔诺夫说。 “它们首先在因遗传性高脂血症而患有严重心血管疾病的患者中进行了试验。然后，他们对患有严重非遗传性心血管疾病的人进行了试验。最后，用于预防心血管疾病。这就是 Verve 和 CRISPR Therapeutics 遵循的模式——首先在具有危险遗传变异的人中编辑这些基因。但我们从其他研究中得知，编辑这些基因可以广泛预防心血管疾病。真正的问题是它们从遗传性疾病转向预防的速度有多快。”
艾滋病毒/艾滋病
2022 年，第一批参与者在美国一项使用 CRISPR 治疗的试验中接受了给药 艾滋病毒。该实验性治疗使用 CRISPR 基因组编辑分子来靶向储存在宿主细胞基因组中的 HIV DNA 序列。在临床前工作中，指南 核糖核酸 指导Cas9蛋白在HIV基因组内的两个位点进行切割，通过手术切除大部分基因组并有效地从细胞中消除HIV。 CRISPR 治疗由 AAV9 提供 病毒载体 并在单次治疗中通过输注给药。
该一期试验由 Excision Biotherapeutics 赞助，是第一个针对 HIV 或任何其他慢性病毒感染的临床试验。第一位参与者于 1 年 2022 月接受了注射，此后又有两名参与者接受了注射。截至 2023 年 XNUMX 月，尚无重大严重不良反应的报告。既然基本安全性已经得到证明，该公司计划对第二组患者进行更高剂量的治疗。该疗法已获得 FDA 批准 快车道 指定。
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糖尿病
研究人员长期以来一直对将健康的胰腺细胞移植到患有糖尿病的个体中感兴趣 1型糖尿病 (T1-D)。虽然该领域正在进行的临床试验表明胰腺细胞移植可以使 T1D 患者受益匪浅，但接受传统胰腺细胞移植的患者必须持续服用抑制免疫系统的药物，这样他们的身体就不会攻击移植的细胞。免疫抑制剂可能会产生严重的副作用，包括增加危险感染和癌症的风险。
2022 年，我们报道了一项新的临床试验的开始，该试验使用由 干细胞. CRISPR 用于编辑这些细胞的免疫相关基因，使患者的免疫系统不会攻击它们。 这些细胞被装在一个特殊的袋子里植入患者体内。 理想情况下，血管会沿着造口袋的外部生长，从血液中为细胞带来氧气和重要营养物质，并从细胞中吸收胰岛素。 目的是让患者拥有健康的新胰腺细胞来帮助控制甚至治愈他们的 T1D，而无需服用免疫抑制剂。 干细胞衍生的胰腺细胞也比传统的供体匹配或自体移植具有可扩展性优势。
该一期试验由 CRISPR Therapeutics 和 ViaCyte 赞助，是首次使用 CRISPR 治疗内分泌疾病。然而，在 1 年春季第一位患者给药后不久，ViaCyte 被 Vertex Pharmaceuticals 收购，试验被搁置。此后知识产权已完全转让给CRISPR Therapeutics，他们打算继续进行一期试验。
了解更多：
- Sweet Spot：CRISPR Therapeutics，ViaCyte 为第一位 1 型糖尿病患者提供细胞疗法 — 包括有关该方法的更多详细信息
- Vertex 终止与 CRISPR Therapeutics 的 1 型糖尿病干细胞疗法的联系
自身免疫性疾病
当人体的免疫系统错误地针对人体自身的健康细胞和组织时，就会发生自身免疫性疾病。 系统性红斑狼疮 (SLE) 是一种慢性自身免疫性疾病，可导致身体几乎所有系统的组织损伤，最常影响皮肤、关节、肾脏和心脏。在严重的情况下，系统性红斑狼疮可能会导致残疾并导致缩短寿命的肾脏疾病和心力衰竭。与大多数自身免疫性疾病一样，系统性红斑狼疮对女性的影响尤为严重。在美国，这种疾病在有色人种女性中更为普遍且更为严重。常见的治疗方法包括羟氯喹、类固醇和免疫抑制剂，所有这些药物都可能产生严重的副作用。
2019 年的一项小型研究表明，传统（非基因编辑）自体 CAR-T 细胞疗法可以使 SLE 得到缓解。目前，超过 10 项使用传统 CAR-T 治疗 SLE 的试验正在进行中。 CRISPR Therapeutics 正在启动一项试验，利用其下一代 CD19 靶向 CAR-T 细胞治疗 SLE 患者。这将是 CRISPR 在自身免疫领域的首次应用。
“人们现在对此感到非常兴奋，”艾肯说。 “为了用 CAR-T 细胞治疗癌症，细胞需要能够在体内持续很长时间，这对于同种异体 CAR-T 细胞来说仍然是一个巨大的挑战。但初步临床数据表明，这对于治疗自身免疫性疾病可能并不正确。对于自身免疫，CAR-T 可用于快速导致称为 B 细胞的免疫细胞完全耗尽。看起来这实际上可以重置患者的免疫系统，并具有显着的治疗效果，而不需要免疫治疗细胞长期持续存在。目前，几乎所有 CAR-T 公司都在开设自身免疫性疾病分支机构。”
有关 CAR-T 的更多信息，请参阅上面的癌症部分。
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外表
由于 IGI 每年都会跟踪 CRISPR 临床试验，我们看到数量和正在研究的疾病领域都在扩大，而且所有这些都是在非常短的时间内进行的。与此同时，人们越来越认识到需要新的调控方法来充分发挥 CRISPR 的治疗潜力，特别是对于罕见疾病。每年可能为 10 名患者提供治疗的传统临床试验途径与为 100,000 名患者提供治疗的治疗途径不同。例如，欧洲制定了医院豁免规则，旨在使患有极其罕见疾病的个人受益。它允许在医院开发用于单个患者的研究性基因疗法。
监管平台技术的新方法也可能使罕见疾病患者受益。平台技术是指治疗的所有部分都标准化为一个现成的包，并且平台的某些部分仅针对特定疾病进行更改。对于基于 CRISPR 的治疗，例如同一基因内不同的致病突变，治疗的标准化部分将是 CAS号 切割 DNA 的蛋白质、输送到细胞的方法、治疗方式以及患者接受的剂量。唯一会改变的是顺序 向导RNA 以及需要为不同编辑指定的任何 DNA 修复模板。
乌尔诺夫说：“我们的愿景是，从治疗一种病症转向另一种病症将比回到原点更快、更便宜、更可扩展。”
2022 年，美国国会通过立法，指示 FDA 创建平台技术指定。我们希望在下次更新时获得有关该立法的更多信息。
封闭式试验
镰状细胞贫血病
- 截至 2022 年，两个小组正在采取替代方法，将 SCD 的致病基因变异直接纠正为更常见、更健康的变异。 2022 年，Graphite Bio 在其 1/2 期试验中对一名参与者进行了给药。 他们的方法结合了电穿孔将 CRISPR 蛋白带入细胞和 病毒载体 获得一个 DNA“模板”，新的基因变体可以从中复制到细胞中。 2023 年 XNUMX 月上旬，Graphite 分享了第一位参与者的长期低血细胞计数（全血细胞减少症），需要持续输血和其他治疗。 Graphite 向 FDA 报告了该事件，并正在调查发生的情况。 最初，他们决定自愿暂停试验，但最近宣布他们将停止开发他们的 SCD 治疗方法。
- 诺华 (Novartis) 和 Intellia Therapeutics 采取与 Casgevy 相同方法的 1/2 期试验取得了积极的初步结果，尽管两家公司决定在 2023 年初停止。
癌症预防
- PACT Pharma 在美国进行了一项针对转移性膀胱癌、肺癌、头颈癌、结直肠癌、卵巢癌、乳腺癌和前列腺癌的 1 期试验。他们的方法是分析个体肿瘤基因组，然后使用 CRISPR 使个体的 T 细胞靶向其特定肿瘤。在单剂量治疗中，每位患者最多接受三种不同的工程 T 细胞。 2022 年 16 月，他们分享了数据，指出基因编辑 T 细胞优先浸润肿瘤，并导致 XNUMX 名接受治疗的个体之一的肿瘤尺寸缩小。此后，他们作为一项商业决定暂停了审判。
- 推定已结束：Bioray 实验室与浙江大学合作也分享了类似产品在中国进行的一期试验的积极结果。在他们的研究中，1/7 的参与者观察了大约一年，得到了完全缓解和持久的反应，没有严重的不良事件。
遗传失明
- 莱伯先天性黑蒙（LCA）是遗传性儿童失明的最常见原因。 LCA10 是首个体内 CRISPR 治疗试验的靶标，该试验在美国举行，由 Editas Medicine 赞助。第一位患者于 2020 年 2022 月接受给药，小规模队列的给药持续到 2020 年 14 月。10 年 300 月，Editas 透露，XNUMX 名患者中只有 XNUMX 名患者的视力发生了“有临床意义”的变化。三名应答者中的两人在相关基因的两个拷贝中均出现突变，这表明这种治疗可能对 LCAXNUMX 人群的这个子集最有效。这种已经很罕见的疾病子集在美国仅约有 XNUMX 人。状态。由于患者人数太少，Editas 决定停止这种治疗的临床开发。
杜兴肌营养不良症
- 肌肉萎缩症是一组导致肌肉萎缩和虚弱的疾病。 杜兴肌营养不良症 (DMD) 是最严重的形式。生物技术非营利组织治愈罕见疾病 (CRD) 为 DMD 患者创造了个性化治疗方法。治疗的目的是增加另一种形式的抗肌营养不良蛋白的产生。该参与者于 2023 年接受治疗，并在治疗后死亡。这是首例与 CRISPR 临床试验相关的死亡事件。对参与者的尸检显示，死因是急性呼吸窘迫综合征（ARDS），这是一种严重的肺部炎症。 ARDS 是由免疫反应引发的 病毒 (AAV6) 用于传递 CRISPR 组件。炎症是由先天免疫系统的反应引起的。此前，ARDS 并未被记录为对该病毒携带的基因组药物的反应，而且这种反应也无法预测。
有关临床试验的更多信息
如果您或您的亲人有兴趣参加临床试验，请在我们的网站上详细了解美国的临床试验如何进行以及在哪里可以找到它们 患者和家庭 页。 与您的医生讨论所有重要的医疗决定。 请记住，临床试验是对新疗法的首次测试，因此它们本身就存在风险，而且永远无法保证一定会成功。
感谢 Fyodor Urnov、Justin Eyquem 和 Brian Shy 为本文提供的信息和见解。
