CRISPR临床试验：2022年更新

临床试验基础

在美国，食品和药物管理局 (FDA) 通过对患者志愿者的临床试验评估新疾病治疗的安全性和有效性。 早期试验（第 1 阶段）评估安全性和治疗副作用。 随后的试验（第 2 期和第 3 期）评估治疗的有效性，并将新疗法与标准治疗进行比较。 有时将试验阶段结合起来以加快测试治疗。 

虽然 CRISPR 临床试验的数量每年都在增长，但目前大多数使用基于 CRISPR 的治疗的试验仍处于早期阶段。 这意味着即使这些治疗方法是安全有效的，它们可能还需要几年的时间才能获得 FDA 的批准并提供给美国的患者。

CRISPR基因组编辑的发展为精准医学开辟了新的可能性。 目前正在七个治疗领域进行试验：血液疾病， 癌症、遗传性眼病、糖尿病、传染病、炎症性疾病和蛋白质折叠障碍。 

在我们深入研究每个治疗领域之前，请记住，当前所有的 CRISPR 临床试验都针对个体的特定细胞或组织，而不影响精子或卵子——也就是说，没有任何 DNA 变化打算传给后代。

血液疾病

疾病背景 

红细胞使用蛋白质血红蛋白将我们呼吸的空气中的氧气输送到身体的其他部位。 a中的变化 基因 编码血红蛋白分子的一部分会导致两种遗传疾病： 镰状细胞病 (SCD) 和 β地中海贫血.

在镰状细胞病中，红细胞畸形。 它们的“镰刀”或新月形会阻塞血管，减缓或阻止血液流动。 这会导致突然的、严重的疼痛危机。 SCD 的并发症包括慢性疼痛、中风、器官损伤和贫血。 在β地中海贫血中，患者没有制造足够的血红蛋白，导致疲劳和贫血。 在严重的情况下，患者会遭受器官损伤，尤其是骨骼、心脏和肝脏。 SCD 和 β 地中海贫血都可能是致命的。 

SCD 不成比例地影响某些人群。 在全球范围内，发病率最高的是撒哈拉以南非洲。 在美国，SCD 主要影响美国黑人。 虽然 SCD 是第一个被确定的遗传病，但它已收到 研究经费不足 与患有其他遗传疾病（如囊性纤维化）的人相比，患有 SCD 的人往往接受较差的护理，后者更有可能影响更富有的白人个体。 对 SCD 基因组治疗的新研究是迈向公平的重要一步。 

SCD 和 β 地中海贫血有一些治疗方法，但即使接受治疗，患者也经常出现严重的症状和并发症。 任何一种情况更严重的患者都需要经常输血。 骨髓移植可以治愈； 但是，只有在找到健康、匹配的捐赠者时才能做到这一点。 对于大多数 SCD 或 β 地中海贫血患者来说，骨髓移植不是一种选择。

治疗策略

在最先进的试验中，采用 CRISPR 技术治疗这些血液疾病的方法并不能直接纠正导致疾病的基因变异。 它使用了一种巧妙的解决方法：目标不是恢复健康的成人血红蛋白，而是提高胎儿血红蛋白的水平。 这是胎儿在子宫内制造的一种血红蛋白，但儿童和成人不会制造。 我们还不知道为什么人类在出生后会从一种形式的血红蛋白转换为另一种形式的血红蛋白，但胎儿血红蛋白不受镰状细胞的影响 突变 并可代替红细胞中有缺陷的成人血红蛋白。 这种治疗可用于 SCD 和 β 地中海贫血。

在患有 SCD 的个体中，在胎儿血红蛋白 (HbF) 水平降低后，婴儿期开始出现症状。 治疗的第一步是采集病人的血液 干细胞 直接来自他们的血液。 接下来，科学家们编辑这些细胞的基因组以开启胎儿血红蛋白基因。 然后，化学疗法从患者体内消除了引起疾病的血液干细胞。 最后，数十亿个基因组编辑的干细胞被放回他们的血液中。 这些基因组编辑的血液干细胞通过 IV 给药。 如果它按预期工作，这些细胞将驻留在骨髓中，产生一个新的造血干细胞群，这将制造出产生胎儿血红蛋白的经过编辑的红细胞。

这种治疗方法称为离体基因组编辑，因为编辑发生在患者体外。 离体编辑的优势在于确保基因组编辑工具只与正确的靶细胞接触。 它还避免了体内长期存在 CRISPR 组件的风险，例如不需要的编辑或免疫反应。 

其他刚刚开始或即将开始的试验也使用离体方法，但在分子水平上有所不同。 一种用途 基础编辑 而不是传统的 CRISPR，打开胎儿血红蛋白。 另外两项试验旨在使用 CRISPR 直接纠正导致镰状细胞病的突变 CAS号-9，恢复健康的成人血红蛋白。

当前的 CRISPR 临床试验

2019 年，研究人员首次使用基于 CRISPR 的离体疗法治疗遗传疾病，在德国治疗了一名患有 β 地中海贫血的个体。CRISPR Therapeutics 和 Vertex Pharmaceuticals 正在欧洲和加拿大进行这项试验。 根据公司新闻稿，此后至少有 14 人接受了治疗和随访至少三个月，其中 2019 人随访了一年多。 XNUMX 年，第一个 SCD 患者在田纳西州纳什维尔接受了相同的治疗。从那时起，至少又有 XNUMX 名 SCD 患者接受了治疗，并随访了至少三个月，其中两人随访了一年多。 

到目前为止，患有这两种疾病的患者志愿者都取得了显着的康复。 

• 接受 SCD 或 β 地中海贫血治疗的患者显示正常至接近正常的血红蛋白水平，其中至少 30% (SCD) 或 40% (β 地中海贫血) 的血红蛋白是胎儿血红蛋白。 
• β地中海贫血患者无需输血。 SCD 患者没有输血和致残性疼痛危机。
• 治疗一年或更长时间后，对六名患者中每一名患者的骨髓进行的分子测试显示基因组编辑细胞的持续存在 
• 一名患有β地中海贫血的患者对治疗产生了严重的免疫反应，这种反应已经解决。 没有观察到其他严重的不良事件，副作用似乎与化疗有关，而不是基因组编辑治疗。 
• 直接从 维多利亚·格雷 or 吉米奥拉盖尔，他们都接受了镰状细胞病的治疗。

CRISPR Therapeutics 和 Vertex Pharmaceuticals 正在美国、加拿大和欧洲联合开展这些联合的 1、2 和 3 期试验。 在欧洲和美国，这种治疗已被赋予特殊地位以快速批准。

了解更多： 

• 镰状细胞病和 β-地中海贫血的 CRISPR-Cas9 基因编辑 — Frangoul 等人， 新英格兰医学杂志
• Vertex 和 CRISPR Therapeutics 在欧洲血液学协会年会上公布了 22 名接受研究性 CRISPR/Cas3 基因编辑疗法 CTX9™ 治疗后随访超过 001 个月的患者的新数据 — CRISPR Therapeutics 的新闻稿

不久将开始另外三项镰状细胞病试验。 Beam Therapeutics 已获得监管批准，可以推进另一项旨在增加胎儿血红蛋白的 SCD 试验。 光束用途 基地 编辑，一种 CRISPR 编辑形式，无需 双链 DNA 断裂，因此可能比传统的 CRISPR 更安全。 

另外两项试验——一项来自 Graphite Bio，另一项来自 IGI、加州大学旧金山分校、加州大学洛杉矶分校和加州大学伯克利分校的研究人员联盟——将测试一种替代方法，该方法将使用 CRISPR 直接修复导致 SCD 的突变，将其恢复为健康版。 Graphite 已开始招募患者，UC 试验将于 2022 年晚些时候开始招募患者。UC 联盟试验是唯一 镰状细胞病的非营利性试验.

需要注意什么 

在过去的几年里，对血液疾病的治疗进行了大量研究。 制药公司、生物技术公司和学术研究机构正在研究常规和基因组疗法。 现在说哪种方法最安全、最有效还为时过早，但患者肯定会从这些疾病领域的新研究中受益。

维多利亚格雷的初步结果， 吉米奥拉盖尔，和其他病人志愿者是基因组编辑的梦想。 如果试验数据继续如此积极，该疗法最早可能在 2023 年获得批准。 

“最重要的是，CRISPR/Vertex 的进展是一个里程碑，因为它可能会产生第一个获得批准的基于 CRISPR 的药物，”IGI 技术总监 Fyodor Urnov 博士说。 翻译 和镰状细胞领域20年的老手。 “那对我们来说将是一个非凡的时刻。 它将为该领域的其他人——如 Beam 和 UC 联盟——开辟一条宽阔的道路，让他们迅速效仿。”

对这些和其他试验参与者的长期随访至关重要：他们将被跟踪多年，以查看治疗是否仍然有效，并寻找潜在的长期副作用，这些副作用直到进一步下降才会明显这条线，就像由于 DNA 发生不必要的变化而导致的癌症。 例如，观察接受传统 CRISPR 编辑细胞与碱基编辑细胞的患者之间的结果是否存在差异将特别有趣。

“到目前为止，主要的副作用来自于清除预先存在的骨髓细胞以使编辑后的细胞移植所必需的化学疗法。 化疗是这些疗法的一个巨大限制因素，”与 Jennifer Doudna 一起研究的 CRISPR 专家 Megan Hochstrasser 博士解释说。 “如果你不得不住院数周，因为你正在用化疗消融骨髓，这会削弱你的免疫系统，这是危险的、昂贵的和耗时的。 这是扩展它并使其广泛可用的巨大障碍。 如果有人找到一种无需骨髓消融直接进行治疗的方法，这是一个可以克服的巨大障碍。”

可扩展性——使治疗方法足以让许多需要它的人得到它——将是基于 CRISPR 治疗血液疾病的主要挑战，这既是因为创建个性化产品和管理治疗方案的技术挑战，也是成本。 目前基于 CRISPR 的治疗的成本在 1-2 万美元之间，并且只能在全球少数医疗机构进行，这使得绝大多数 SCD 或 β 地中海贫血患者遥不可及。 体内方法的研究可以消除对化学疗法的需求并降低相关的风险和费用，目前尚处于早期阶段，但将成为研究人员的重点，致力于在未来几年内为血液疾病提供更广泛的基于 CRISPR 的疗法.

癌症

疾病背景

癌症是指由不受控制的细胞生长引起的疾病。 目前，基于 CRISPR 的疗法主要针对 血液癌 喜欢 白血病 和 淋巴瘤. 

治疗策略

T细胞 是一种在免疫系统反应中起核心作用的白细胞。 T 细胞被受体覆盖，这些受体将其他细胞识别为安全或具有威胁性。 他们巡逻身体，杀死外来或危险的细胞，或招募其他细胞来协助。 在 CAR-T 在免疫疗法中，研究人员对个体的 T 细胞进行基因改造，使其具有识别癌细胞的受体，从而告诉 T 细胞进行攻击。 

免疫系统受到高度调节，以避免攻击健康细胞。 一些 T 细胞受体充当“检查点”，决定是否发生免疫反应。 当 T 细胞 PD-1 受体与一种叫做 PD-L1 在另一个细胞上，它表示它是一个“安全”细胞，而 T 细胞不理会它。

癌细胞经常将自己隐藏在这些安全信号中，诱使巡逻的 T 细胞忽略它们。 研究人员正在使用 CRISPR 编辑 T 细胞中的 PD-1 基因，以阻止它们制造功能性 PD-1 受体，这样它们就不会被癌细胞欺骗。 这种免疫治疗方法被称为检查点抑制，它通常与 CAR-T 工程结合使用，以使 T 细胞有最大可能消除癌症。

对于这些治疗，研究人员从患者的血液中收集 T 细胞并在实验室中对其进行改造。 然后，他们通过静脉注射将它们放回患者的血液中。 由于这种治疗依赖于离体编辑，因此很容易将基因组编辑工具传递给目标细胞。 CAR-T疗法于2017年被批准用于治疗血癌。

了解有关 CAR-T 的更多信息： 

• CAR T细胞疗法及其副作用 — 美国癌症协会
• CAR T 细胞：改造患者的免疫细胞来治疗他们的癌症 — 国家癌症研究所 

当前的 CRISPR 临床试验

2016 年，一名肺癌患者成为世界上第一个接受基于 CRISPR 治疗的患者：在中国临床试验中，该患者被注射了 PD-1 编辑的 T 细胞。 这项和一项使用基于 CRISPR 的癌症免疫疗法的美国临床试验已经完成。 其他几项使用基于 CRISPR 的免疫疗法（主要用于治疗血癌）的临床试验正在进行中。 

在中国试验中，四川大学的研究人员用 PD-12 编辑的 T 细胞治疗了 1 名非小细胞肺癌患者。 这种方法不包括 CAR-T，因为它目前不是肺癌的选择。 与美国的早期试验一样，主要目标是评估安全性和副作用，而不是疗效。 

2020 年 XNUMX 月，研究人员 报道 该治疗可以安全使用，并且有轻微的副作用，如发烧、皮疹和疲劳。 预期的编辑效率很低：输回患者之前，T 细胞/患者的中位数为 6%。 不中 影响——基因组不同位置的意外变化——也发生频率较低，并且主要发生在不编码蛋白质的基因组部分。 命中效果 — 目标站点的意外变化 — 更为常见（中位数为 1.69%）。 11 名患者志愿者中有 12 名在输注后两个月编辑了 T 细胞，尽管水平较低。 具有较高水平编辑细胞的患者疾病进展较少。 

了解更多： 

• CRISPR 编辑的 T 细胞在难治性非小细胞肺癌患者中的安全性和可行性 — Yu 等人， 自然医学
• CRISPR 编辑的 T 细胞在肺癌中的首次试验 — 莱西和弗赖埃塔， 分子医学的发展趋势

美国首个基于 CRISPR 的治疗试验结合了 CAR-T 和 PD-1 免疫治疗方法，使用 CRISPR 总共编辑了三个基因。 这项由宾夕法尼亚大学与帕克研究所合作开展的 1 期研究于 2020 年完成。与中国的试验一样，目标是确定治疗是否安全以及是否有可接受的副作用，而不是治愈患者。 两名患有晚期白细胞癌（骨髓瘤）的患者志愿者和一名患有转移性骨癌（肉瘤）的患者接受了治疗。 研究人员 报道 认为该治疗是安全的并且具有可接受的副作用。 编辑后的 ​​T 细胞驻留在骨髓中，并在研究的九个月内保持稳定水平。 对骨癌患者的活组织检查表明，T 细胞能够发现并浸润肿瘤。 很少观察到脱靶效应。 然而，经常观察到目标位点的意外编辑，在 T 细胞制造过程中，70% 的细胞在目标位点或其附近显示出至少一个突变。 在患者输注后和随着时间的推移，具有突变的细胞百分比下降。 

“一件非常有趣的事情是，美国的研究确实显示了人们担心的一定比例的大型基因组重排，”Hochstrasser 说。 “但是随着时间的推移，发生这些变化的细胞百分比实际上是下降的。 似乎具有这些类型突变的细胞正在死亡或被其他细胞竞争。 所以，你不想要的细胞似乎并没有真正留在体内，这让我很惊讶，也很鼓舞人心。”

了解更多：

• 难治性癌症患者中的 CRISPR 工程 T 细胞 — Stadtmauer 等人， 科学

上述两项试验中的治疗方法是 自体的：从每个患者身上提取细胞，进行编辑、相乘，然后放回同一患者体内。 这个过程昂贵、耗时，而且很少有设施可以做到。 有时，制造过程——从病人的细胞开始——只是不起作用，产生低效细胞，或者个人在等待制造过程完成时死于疾病。 

2021 年 XNUMX 月，CRISPR Therapeutics 宣布 结果 从他们正在进行的美国第一阶段试验 同种异体 T细胞疗法。 同种异体疗法由来自健康供体的细胞制成。 这些细胞经过编辑以攻击癌细胞并避免被接受者的免疫系统视为威胁，然后繁殖成可提供给大量接受者的大批量。 同种异体产品降低了治疗成本和时间，并可能提供更一致的有效细胞。 同种异体疗法有时被称为“现成的”。

CRISPR Therapeutics 的新闻稿为接受治疗并在治疗后至少随访 60 周的淋巴瘤患者提供了初步结果。 副作用并不严重，安全性优于其他 CAR-T 产品。 在这些患者中，近 21% 的患者对治疗有积极反应，XNUMX% 的患者在单次治疗后 XNUMX 个月内没有出现疾病迹象。 这类似于在没有 CRISPR 技术的情况下获得批准的自体 CAR-T 疗法。 

总之，这些研究表明 CRISPR 工程化的 CAR-T 疗法可能是一种很有前途的治疗方法：它们似乎相当安全，副作用是可以忍受的，而且这种治疗不会引起强烈的免疫反应。 

需要注意什么

FDA 已经批准了不使用基因组编辑的 CAR-T 疗法和 PD-1 通路抑制剂。 换句话说，这些疗法的原理验证工作已经成功完成。 

在两个自体试验中，编辑的效率——即实际得到编辑的细胞百分比——都很差。 但这些试验是使用 2016 年的技术完成的，并且在过去六年中取得了显着进步。 这些试验是关于治疗的即时安全性和耐受性的重要概念证明，但希望新的试验将显示改进的编辑效率。 

如果研究人员获得更高的编辑效率，基因检查点抑制是否会与检查点阻断药物一样或更好？ PD-1 编辑是否会与禁用 PD-1 的抗体治疗一样或更有效？ 未来的研究将不得不回答这些问题。 虽然目前基于 CRISPR 的 CAR-T 并未提供优于传统 CAR-T 的优势，但 CRISPR 提供了以传统方式无法实现的方式开发 T 细胞疗法的选项 基因治疗. 研究人员正在研究 CRISPR 编辑 T 细胞疗法，将基因添加到基因组的特定位置，或使用碱基编辑同时改变多个基因。  

考虑到更快和更广泛的获取的可能性，推动同种异体或现成的治疗特别有趣。 我们一定会密切关注这种和其他同种异体癌症免疫治疗产品的发展。 

还有两个更大的领域是基于 CRISPR 的癌症免疫疗法。 第一个是针对实体瘤，目前至少正在进行三项早期试验。 实体瘤是比血癌更严峻的挑战。 首先，在血癌中，免疫细胞更容易接触到癌细胞。 在实体瘤中，免疫细胞必须渗入对 T 细胞不友好的实体块。 其次，科学家们仍在努力寻找将 T 细胞特异性输送到实体瘤的方法。 最后，当 T 细胞疗法有效时，它会杀死癌细胞。 当大量细胞被一次杀死时——来自一个大肿瘤或多个较小的肿瘤——死细胞会引起危险的炎症反应。 我们一定会密切关注新试验的安全性和副作用数据。 

“人们一直在考虑提高 T 细胞功能的各种方法，”IGI 人类健康主任和加州大学旧金山分校医学教授 Alex Marson 医学博士说。 “CRISPR 可能有助于添加或去除基因，以使 T 细胞在实体瘤中更强大。 我们正在寻找增强 T 细胞功能和持久性的方法，以及这种方法的安全性。” 

另一个值得关注的发展是将免疫疗法转移到 T 细胞之外。 “未来的另一件事是使用不同的细胞类型，”马森说。 除了来自健康捐赠者的同种异体产品外，研究人员还致力于开发自然杀伤细胞和干细胞衍生细胞来靶向癌症。 

遗传失明

疾病背景

莱伯先天性黑蒙 (LCA) 是遗传性儿童失明的最常见原因，而 LCA10 是最常见的 LCA 形式。 这种病是由单一的 核苷酸 光感受器基因的突变，导致生命最初几个月内严重的视力丧失或失明。 

眼睛中的感光细胞将光转化为神经信号，然后传送到大脑。 在 LCA10 中，光感受器基因发生突变，导致细胞产生一种关键蛋白质的缩短、错误版本。 这种有缺陷的蛋白质使感光细胞功能失调。 当 LCA10 患者的眼睛接收到光线时，功能失调的感光细胞无法将所有必要的信息发送到大脑。 如果眼睛和大脑之间没有良好的沟通，患者会出现视力丧失或失明。

治疗策略 

LCA10 的 CRISPR 治疗改变了患者有缺陷的光感受器基因，使其产生全尺寸的功能性蛋白质，而不是蛋白质的短而破碎的版本。 如果编辑足够多的细胞来制造健康的蛋白质，患者有望恢复视力。 

患者志愿者通过直接注射到眼睛接受单剂量的 CRISPR 治疗。 注射液含有非致病性 病毒 (AAV) 携带 Cas9 蛋白质及其 向导RNA. 病毒 常用于基因治疗和基因组编辑，因为它们具有进入细胞的天然能力。 对于 LCA10 治疗，病毒载体经过工程改造，因此该疗法仅在感光细胞中有效。

这种方法是一种体内治疗，这意味着基因组编辑发生在患者体内。 与离体编辑相比，体内编辑具有更多的挑战和不同的风险。 最大的风险之一是病毒传递工具或基因组编辑组件会在患者体内引发危险的免疫反应。 另一个重大挑战是找到阻止 CRISPR 的方法 酶 不要停留太久，因为这会给他们更大的机会在 DNA 上进行不必要的切割。

尽管眼球附近的针头让大多数人有些反感，但眼睛实际上是进行体内编辑的理想器官。 它很小，因此只需要单剂量、小体积的治疗。 眼睛有 免疫反应性较低 比大多数组织，更不可能发生危险的免疫反应。 而且由于眼睛是相对封闭的，CRISPR 成分不太可能传播到身体的其他部位，因此其他组织中不需要的基因组编辑或免疫反应的风险较低。 在对具有相同突变的 LCA 小鼠模型进行的实验中，研究人员发现约 10% 的细胞显示出所需的编辑——这被认为是恢复视力所需的最小百分比。 该疗法在动物模型中几乎没有副作用，对人类视网膜细胞的研究显示，在 100 多个具有相似序列的位点没有脱靶效应。 查看临床前数据 此处. 

当前的 CRISPR 临床试验

这是第一次体内 CRISPR 治疗试验，这意味着，第一次使用 CRISPR 编辑某人体内的基因。 这项由 Editas Medicine 赞助的美国研究的第一位患者志愿者于 2020 年 2020 月接受了低剂量治疗。第一个低剂量队列中的两名患者志愿者的给药已于 2021 年 2021 月完成，并且随后是成人中剂量队列中的四名患者志愿者，于 2022 年 XNUMX 月完成。从低剂量开始可降低整个试验过程中危险副作用的风险。 高剂量成人队列（四名患者志愿者）和儿科队列（四名患者）的招募开始于 XNUMX 年 XNUMX 月，在通过给予成人患者中低剂量剂量确定安全性之后。 预计新队列的给药将于 XNUMX 年 XNUMX 月完成。患者单眼给药，另一只眼作为对照，以测试治疗眼的视力。 

尚未发表共享试验数据的论文，但 Editas 已发布 新闻稿 并在 2021 年秋季的两次会议上提交了数据。根据新闻稿材料，没有观察到严重的不良事件或剂量限制性毒性。 

在这些个体中评估疗效具有挑战性。 由于他们的视力如此下降，您可能熟悉的经典逐行字母阅读视力测试无法使用。 使用了许多其他测试，包括移动性（例如，在一个人的路径中围绕物体导航的能力）和检测光的能力。 研究人员仍在研究评估这些患者视力变化的最佳方法。 在被跟踪至少三个月的三个中等剂量受试者中的两个中，一些视力评估有所改善。 直接听取试验参与者 Carlene Knight 和 Michael Kalberer 的意见 此处. 

了解更多： 

• BRILLIANCE： EDIT-1 的 2/101 期单次递增剂量研究，一种用于 CEP290 相关视网膜变性的体内 CRISPR 基因编辑疗法 - Editas 的数据展示

需要注意什么 

FDA 对最初的安全性数据感到满意，但长期安全性未知。 由于这种治疗是通过病毒载体进行的，因此将持续进行 表达 眼中的 CRISPR-Cas 成分。 持续的表达会带来更高的不必要的 DNA 编辑风险，也许更重要的是，从长远来看，对病毒载体和/或 Cas 蛋白的免疫反应风险更高。 多年来，有必要跟踪这些患者志愿者，看看他们的情况如何。 

在效率和脱靶效应方面，目前还没有办法直接评估正在编辑的细胞百分比或在活的患者志愿者中是否存在不需要的编辑。 关于编辑效率的推论只能与患者志愿者的视力改善程度相关。 研究人员正在跟踪已经服药的个体，以跟踪视力的改善是否随着时间的推移而稳定、改善或消失。

该试验是在 FDA 批准 Luxturna 之后进行的，Luxturna 是一种基因治疗产品，用于治疗导致视力丧失的不同遗传性视网膜疾病。 “视网膜是分子治疗的一个有希望的地方。 事实上，基因增强 [针对 Luxturna 患者] 有如此显着的改善，以至于 FDA 迅速批准了它，”IGI 副主任兼 Gladstone 研究所研究员 Bruce Conklin 医学博士说。 “但 LCA10 是一个更加艰难的目标，因为视力丧失如此之大，以至于大脑实际上失去了对眼睛的功能性书写。 因此，即使视网膜治疗成功，大脑也无法处理信息。” 换言之，由于 LCA10 患者的视力丧失程度更为严重，并且由于视力丧失发生在发育的较早，因此处理视觉信息的大脑部分很可能没有发展出所有必要的视觉连接。 因此，即使视网膜问题得到纠正，具有 LCA10 的个体的大脑也可能无法处理大量视觉信息。

该公司乐观地报告了他们对两名患者的某些措施的改善数据。 听取这些人的意见 此处. 尽管如此，科学界的接受程度参差不齐。 一些人认为结果是朝着正确方向迈出的一步； 其他人认为这是一种深深的失望。 希望试验的下一步——在年轻时（儿童队列）和/或更高剂量（成人高剂量队列）治疗 LCA10 患者——将产生更显着和明确的改善。 更高剂量的治疗可能会更有效，尽管它们也更有可能引发针对治疗的更强免疫反应。 在所有情况下，实施治疗所需的手术都很复杂，并且可能被证明是这种方法的主要风险。

糖尿病

疾病背景 

当我们吃东西时，食物中的营养物质会进入我们的血液。 胰岛素是将血液中的糖输送到我们的细胞中用作能量的关键分子。 胰腺中的β细胞制造胰岛素。 

1 型糖尿病 (T1D) 是一种内分泌疾病，当胰腺 β 细胞被破坏时发生，通常是通过自身免疫反应。 没有足够的β细胞，身体就无法制造足够的胰岛素。 患有 T1D 的人必须仔细监测其一生的血糖和胰岛素水平，通过仔细定时进餐、锻炼和自行服用胰岛素来避免危及生命的血糖高低。 T1D 不是由饮食、运动或体重引起的，也不能仅通过生活方式的改变来控制。 肾脏损伤、神经疼痛、血管和心脏损伤、视力丧失和截肢是 T1D 的常见并发症。 

治疗策略 

长期以来，研究人员一直对将健康的胰腺细胞移植到 T1D 患者体内感兴趣。 虽然该领域正在进行的临床试验表明，胰腺细胞移植可以极大地使 T1D 患者受益，但接受传统胰腺细胞移植的个体必须持续服用抑制免疫系统的药物，以便他们的身体不会攻击移植的细胞。 免疫抑制剂药物可能会产生严重的副作用，包括增加危险感染和癌症的风险。 

在新的 CRISPR 治疗策略中，胰腺细胞将由干细胞制成。 CRISPR将用于编辑这些细胞的免疫相关基因，使患者的免疫系统不会攻击它们。 这些细胞将被植入患者体内的特殊袋子中。 血管将沿着造口袋的外部生长，为细胞带来血液中的氧气和重要营养物质，并从细胞中吸收胰岛素。 目的是让患者拥有健康的新胰腺细胞，以帮助控制甚至治愈他们的 T1D，而无需服用免疫抑制剂. 

当前的 CRISPR 临床试验 

目前有一项 T1D 临床试验，由 CRISPR Therapeutics 和 ViaCyte, Inc. 赞助。第一位患者志愿者在加拿大接受治疗 今年早些时候. 这是一项 1 期试验，将评估安全性、副作用以及细胞是否能够避免免疫系统的攻击。 该试验代表了首次使用 CRISPR 治疗内分泌疾病。  

需要注意什么 

传统的胰腺细胞移植已经在临床试验中进行测试，在 T1D 患者中出现了一些明显的改善迹象：一些人能够完全停止自行使用胰岛素，而那些仍未报告在控制血糖方面有所改善的人。 

该试验有两个主要区别：1) 移植的细胞来源于干细胞；2) CRISPR 用于编辑细胞以避免被患者的免疫系统检测到。 如果这行得通，患者可以从移植中获益——改善甚至治愈 T1D——而没有免疫抑制剂的风险和副作用。 早期数据 来自 ViaCyte 的 other 没有 CRISPR 编辑的植入干细胞试验表明，这些细胞是安全的，并且会变成成熟的产生胰岛素的细胞。 这项试验中的细胞能否成功逃避免疫系统的检测，将是最值得关注的结果。 

如果这种治疗成功，它比传统移植具有可扩展性优势。 在传统的移植中，细胞来自已故捐赠者的个体匹配，或者患者自己的细胞被收获和编辑，这是一个很少有设施可以做到的高度技术性的过程。 在这项试验中，胰腺细胞由干细胞来源制成，可以提供给任何有需要的患者。 换句话说，经过编辑的细胞袋可以是现成的产品，而不是单独制造的产品。 与个性化产品相比，现成的产品制造起来更快、更容易、更便宜，并且可以增加这种疗法的可及性。 

传染病 - 慢性尿路感染 

疾病背景 

尿路感染 (UTI) 是一种常见感染，每年导致超过 8 万人次就诊。 尿路感染发生在 菌 不应该存在于膀胱、肾脏、连接膀胱和肾脏的管子或尿液排出身体的管子中。 E。大肠杆菌，一种常见的粪便细菌，通常是罪魁祸首。 由于解剖学原因，尿路感染在女性中更为常见。 

尿路感染会在排尿时引起灼热感，并且需要经常排尿。 除了不适之外，如果它们影响肾脏或细菌进入血液，它们可能会变得危险。 大多数尿路感染很容易用短期抗生素治疗，但有时抗生素无效或感染不断复发，称为慢性尿路感染。 

治疗策略 

目前在临床试验中的治疗是三种混合物 噬菌体 结合 CRISPR-Cas3，旨在攻击三种菌株的基因组 E。大肠杆菌 约占 UTI 的 95%。 基因组的破坏会杀死细菌。 

噬菌体，或简称噬菌体，是攻击细菌的病毒。 它们通常通过将其遗传物质注入细菌并利用细菌作为制造更多噬菌体的工厂来工作。 最终，细菌会随着释放更多的噬菌体拷贝而破裂并死亡。 噬菌体正在被开发用于对抗细菌感染，并且由于抗生素耐药性已成为主要的公共健康威胁，因此最近受到了更多关注。 

在这种治疗中，噬菌体被设计成一种更强大的工具来对抗 E。大肠杆菌. 除了杀死细菌的噬菌体的自然作用外，这些噬菌体的基因组中还包含 CRISPR-Cas3。 虽然更著名的 Cas 蛋白 Cas9 在单个位置进行精确切割，但 Cas3 在它有针对性地寻找的基因区域处切割 DNA。 在这种治疗中，CRISPR-Cas3 系统被用来靶向目标基因组 E。大肠杆菌 菌株并通过切碎 DNA 来破坏它们。 在分离细胞和患有尿路和其他感染的动物的实验中，添加 CRISPR-Cas3 可使噬菌体更有效地杀死 E。大肠杆菌. 在 1 期试验中，Locus Biosciences 通过导管将治疗直接输送到膀胱。  

当前的 CRISPR 临床试验 

这是第一次使用基于 CRISPR 的疗法治疗感染的试验。 这也是第一次使用 Cas3 蛋白的试验，它针对更长的 DNA 片段进行破坏，而不是 Cas9，后者在一个位置进行精确切割。 

自大约 100 年前首次发现噬菌体以来，它们一直被认为是一种可能的抗菌疗法，但青霉素等抗生素的发现以及噬菌体专利的难度限制了噬菌体疗法的发展。 在过去的几十年里，医生偶尔会使用噬菌体进行所谓的“同情治疗”。 富有同情心的治疗是在没有其他治疗方法的情况下使用未经批准的药物或疗法来治疗重病个体。 在过去的 25 年中，至少有 20 篇慈悲噬菌体疗法的病例报告发表。 一些报告声称在治愈患者方面取得了成功，但在富有同情心的治疗下，临床医生在不同的情况下使用不同数量的不同噬菌体——临床试验对于真正评估噬菌体治疗的安全性和有效性是必要的。 

随着对青霉素等传统抗生素的耐药性日益成为公共健康威胁，人们对开发和测试噬菌体疗法重新产生了兴趣。 在某些方面，噬菌体甚至比有效的抗生素更可取，因为每个噬菌体通常只杀死一种特定的细菌。 抗生素通常也对健康细菌具有破坏性，而噬菌体疗法有可能更具针对性和精确性。 除了使用 CRISPR 技术的创新之外，这项试验意义重大，因为它是首批几个控制良好的噬菌体治疗临床试验之一，也是第一个将 CRISPR 系统与噬菌体治疗相结合的试验。 

Locus Biosciences 于 1 年 2021 月完成了他们在美国的 XNUMXb 期试验。在新闻稿中，他们 报道 该试验结果支持新疗法的安全性和耐受性，没有与药物相关的副作用。 尚未公布数据，但 Locus 表示，初步结果显示， E。大肠杆菌 在接受基于 CRISPR 治疗的患者志愿者的膀胱中。 Locus Biosciences 的一位代表证实，该公司正在推进 2/3 期试验，预计将于 2022 年 2 月开始招募患者。结合第 3 期和第 XNUMX 期有助于缩短 FDA 批准该疗法的时间。 

需要注意什么 

完成的试验是第一阶段，这意味着它的设计主要是为了测试治疗是否安全以及是否具有可耐受的副作用，而不是治疗的有效性。 然而，试验结果表明，该疗法可以降低感染患者膀胱中大肠杆菌的水平。 Locus 的研究人员还利用这项试验仔细分析了噬菌体在泌尿系统中的繁殖速度——这是该领域发展所需的有关噬菌体疗法的信息。  

虽然 Cas3 可以破坏更长的 DNA 片段，但 Cas9 的双链断裂能力也可以有效杀死细菌，但目前还没有比较数据。 “也许 Cas3 可以更好地阻止任何以某种方式设法修复 Cas9 切口的散乱的幸存者，”Hochstrasser 说。 “但我很想知道是否有区别，因为它是一个庞大系统的一部分，在其他情况下可能难以交付。”

传染病——艾滋病毒/艾滋病

疾病背景 

人类免疫缺陷病毒，通常称为 HIV，是一种攻击人体免疫系统的病毒。 HIV 感染 CD4 T 淋巴细胞，这是一种对抵抗感染很重要的免疫细胞。 HIV 在 CD4 细胞内复制自身，然后杀死该细胞，释放更多的病毒副本以感染和杀死其他 CD4 细胞。 如果 HIV 未经治疗，可能会导致获得性免疫缺陷综合征 (AIDS)，即免疫系统严重受损，个体可能会因常见感染而病重或死亡。 患有艾滋病的人也容易感染免疫系统健康的人所没有的罕见感染和癌症。 

艾滋病在 1980 年代初首次在男同性恋者身上发现，并且花了数年的时间来对抗社会污名并获得大量研究资金。 1987 年，第一种抑制 HIV 复制的治疗方法获得了 FDA 的批准。 现在有六种药物用于治疗艾滋病毒/艾滋病，通常是联合使用。 这些药物在减少 HIV 阳性者的病毒数量方面非常有效，使许多 HIV 阳性者能够长寿、健康地生活。 然而，HIV 是一种逆转录病毒，这意味着它会将自身遗传物质的副本以非活动形式存储在宿主自身基因组中。 即使个体的病毒水平如此之低，以至于在血液测试中无法检测到，他们自己的细胞仍会充当“水库”，随时可以重新激活病毒。 因此，目前不可能从体内消除艾滋病毒。 大约 1 万艾滋病毒阳性的美国人必须持续接受抗病毒治疗，随着时间的推移会产生严重的副作用。 

治疗方法

在实验性治疗中，方法是使用 CRISPR 基因组编辑分子靶向存储在宿主细胞基因组中的 HIV DNA 序列。 导游 核糖核酸 指导 Cas9 蛋白在 HIV 基因组内的两个位点切割，通过手术切除大部分基因组并有效地从细胞中消除 HIV。 CRISPR 治疗将通过 AAV9 病毒载体递送，并通过输注作为体内治疗给药。 

当前的 CRISPR 临床试验 

这是第一个针对逆转录病毒的试验，由 Excision Biotherapeutics 赞助。 它目前正在接受招募，目标是在美国各地招募约 9 名患者志愿者。 作为 1/2 期试验，目标是评估安全性和副作用、正确的剂量以及将病毒从细胞中切除的治疗效果。  

需要注意什么

自从研究人员了解了艾滋病毒“储存库”以来，他们的目标一直是消除它以治愈患者。 就功效而言，我们完全有理由认为 CRISPR 将能够破坏和切割人类基因组中隐藏位置的 HIV 遗传物质。 但最大的问题是它能够达到的细胞百分比是多少？ 它可以编辑足够的细胞来消除感染吗？ 这是一个比治疗血液疾病等疾病更棘手的问题 更多 细胞制造 更多 健康的蛋白质足以治愈。 编辑不到一半的造血干细胞似乎足以有效治愈镰状细胞病或β地中海贫血。 但是要使 HIV 治疗具有治愈性，CRISPR 疗法需要从几乎每个隐藏的细胞中消除 HIV 遗传物质。 该领域的许多人都高度 怀疑的 这种方法可以奏效。 

关于基因组编辑疗法的一个常见问题是脱靶效应：基因组编辑组件进行的不需要的编辑。 该试验只是 CRISPR 治疗的第二次全身给药。 在大多数其他治疗中，特定类型的细胞在体外被编辑，然后在编辑后放回（如血液疾病、癌症或 T1D 的治疗）或基因组编辑疗法被传递到独立的器官（如治疗用于遗传性失明和慢性尿路感染）。 全身给药将多种身体组织暴露于基因组编辑组件，使得脱靶效应的风险高于非全身性方法。 

“这是一种病毒传递的 Cas9——一种高度免疫原性的蛋白质——据我们所知，它是一种普遍存在的启动子，”Urnov 说。 “它不同于体内编辑器在眼睛上进行切割，这是一种免疫特权、自给自足的环境。” 换句话说，当基于 CRISPR 的治疗由病毒和这种特定的基因序列提供时，基因组编辑组件可以在身体的许多部位持续存在很长时间。 它们在体内的时间越长，传播的范围越广，对 CRISPR 组件进行不需要的编辑和免疫反应的机会就越大。 这项试验中的个人将被跟踪多年，以监测可能与 DNA 的不必要变化相关的任何长期健康影响。 

该试验将针对对抗逆转录病毒治疗反应良好的患者进行。 如果这一阶段进展顺利，未来的试验可能旨在让患者停止服药，并评估病毒是否能够反弹或已从体内清除。 

另一个可能最终帮助 HIV 或其他慢性感染者的 CRISPR 研究领域是编辑 T 细胞以帮助控制感染。 对于 HIV，这可能以编辑不同类型的 T 细胞的形式出现，以更好地消除病毒或增强抵抗感染的能力。 

蛋白质折叠病——遗传性转甲状腺素淀粉样变性 

疾病背景

遗传性转甲状腺素蛋白淀粉样变性 (hATTR) 是一种由单个 DNA 突变引起的致命疾病 基因 TTR 中的字母。

当 TTR 基因发生突变时，它会产生一种以错误方式折叠的蛋白质。 在称为淀粉样变性的过程中，错误折叠的蛋白质粘在一起，形成称为淀粉样蛋白原纤维的团块。 蛋白质团块积聚在器官和组织中，在那里它们会干扰正常功能。 ATTR 与其他涉及蛋白质错误折叠和淀粉样变性的神经系统疾病有相似之处，包括阿尔茨海默病和帕金森病。 

ATTR 患者首先在成年早期或中期出现症状。 症状各不相同，但通常包括对神经系统和/或心脏的严重影响。 神经疼痛、运动控制丧失、消化问题、视力丧失、痴呆和心力衰竭在 ATTR 中很常见。 对神经系统和/或心脏的损害最终会杀死个体。

ATTR 通常是自发发生的，但对于某些人来说，突变基因是从他们的父母那里传下来的。 这会导致遗传 ATTR 或 hATTR。 通常，遗传性神经系统疾病比自发病例更容易理解，因为它们更容易研究。 hATTR 是一种罕见疾病，影响全球约 50,000 人。 

治疗方法

正在研究的治疗方法使用 CRISPR-Cas9 工具来减少身体产生的有缺陷的 TTR 蛋白的数量。 较少有缺陷的 TTR 意味着较少的蛋白质团块（淀粉样变性）。 治疗通过 IV 以单剂量进行。 

这种 hATTR 治疗的目的不是修复基因：它是 打破 该基因使患者完全停止制造有缺陷的蛋白质。 CRISPR 组件切割 TTR 基因，在 DNA 中产生双链断裂。 当细胞试图在没有校正模板的情况下修复 DNA 时，修复尝试会使基因发生更多突变。 当一个基因被严重破坏时，细胞有时会停止制造它所编码的蛋白质。 

将 CRISPR 成分导入细胞是体内基因组编辑疗法的一大挑战。 许多正在开发的治疗方法使用病毒来传递基因组编辑组件。 这是 CRISPR-Cas9 疗法的首个临床试验 脂质纳米颗粒. 脂质或脂肪分子围绕着基因编辑成分，并且能够进入细胞。 

在动物模型中，脂质纳米颗粒倾向于在肝脏中积聚。 TTR 主要在肝脏中制造，因此研究人员正在利用这一点自然地将治疗送到身体需要的地方。 

当前的 CRISPR 临床试验 

这是第一个使用脂质纳米颗粒进行基因组编辑治疗的试验。 这也是首次将基因组编辑组件系统性地传递到全身而不是特定类型的细胞或组织的试验。 

第一阶段试验由 Intellia Therapeutics 与 Regeneron Pharmaceuticals 合作赞助。 第一位患者志愿者于 1 年 2020 月在英国给药。 总共共享了 87 名患者志愿者的数据，他们接受了四种潜在剂量的基因编辑试剂中的一种。 大多数不良事件是轻微的。 所有患者志愿者都表现出 TTR 蛋白水平降低，更高的剂量会导致蛋白质的更多降低。 在接受最高剂量的个体中，蛋白质水平平均降低了 XNUMX%。 在 TTR 等淀粉样蛋白疾病中，前体蛋白的水平与临床结果有关。 换句话说，如果患者志愿者继续产生较少的 TTR 蛋白，那么他们很可能会患上不太严重的疾病。 Intellia 首席执行官 约翰·伦纳德 希望随着有毒蛋白质的大量减少，人们的身体将能够清除有毒蛋白质，甚至逆转疾病造成的损害，但现在下结论还为时过早。 目前，更多的患者志愿者正在参加第一阶段的研究。 

了解更多： 

• 转甲状腺素蛋白淀粉样变性的 CRISPR-Cas9 体内基因编辑 — Gillmore 等人，《新英格兰医学杂志》

需要注意什么

这是第一个被系统管理以编辑人体内基因的实验性 CRISPR 疗法。 在其他治疗中，特定类型的细胞在体外进行编辑，然后在编辑后放回体内（如血液疾病和癌症的治疗）或基因组编辑疗法被传递到独立的器官（如遗传性失明和癌症的治疗）慢性尿路感染）。 这些策略有助于确保只编辑感兴趣的细胞或组织。 

关于基因组编辑疗法的一个常见问题是基因组编辑组件进行的不需要的编辑。 这对于由病毒提供的 CRISPR 治疗尤其令人担忧，因为基因组编辑组件可能会在细胞中存在很长时间，从而使它们有更多机会犯下编辑错误。 避免系统性交付有助于降低总体风险。 

在这项试验中，风险降低了，因为 1) 脂质纳米颗粒倾向于聚集在肝脏中，这是 ATTR 治疗的目标组织；2) 没有使用病毒。 在对脂质纳米颗粒提供的 hATTR 治疗的动物研究中，基因组编辑成分在不到一周的时间内从体内清除，大大减少了不需要的编辑的机会。 系统管理编辑试剂的另一个风险是可能引发危险的免疫反应：到目前为止，前景一片光明，因为没有试验参与者经历过任何严重的副作用。 

效率——也就是说，有多少单元格被编辑——是一个大问题。 在非人类灵长类动物中，只有 35-40% 的肝细胞需要进行编辑，以降低 TTR 水平足以产生治疗益处。 目前还没有关于在这些患者中编辑多少细胞百分比的报告，但作为编辑效率和治疗效果的指标，TTR 蛋白的大幅减少是非常令人鼓舞的。 我们将密切关注 TTR 蛋白的这些减少是否会随着时间的推移而持续，并导致试验参与者的实际结果发生变化。 

该试验的早期积极指标对于治疗编辑肝组织可能有益的其他疾病是令人鼓舞的。 直接听到 帕特里克·多尔蒂，一个试验参与者。 

炎症性疾病——遗传性血管性水肿

疾病背景

在遗传性血管性水肿 (HAE) 中，个体患有严重的炎症发作，导致肿胀。 肿胀通常发生在手臂和腿部、面部、肠道或气道。 肠道肿胀会导致剧烈疼痛、恶心和呕吐，而气道肿胀可能会危及生命。 患有 HAE 的人通常在童年时期就开始发作。 如果不进行治疗，发作每 1-2 周发生一次，每次持续 3-4 天。 HAE 影响每 1 人中约 50,000 人。 

存在三种已知类型的 HAE。 I 型和 II 型是由制造 C1 抑制蛋白的基因突变引起的。 在健康个体中，增加和减少炎症的蛋白质处于谨慎的平衡状态，帮助身体以适当的程度应对威胁和伤害。 C1 抑制蛋白有助于减轻炎症。 在 HAE 中，突变导致 C1 抑制蛋白水平降低。 如果没有足够的 C1 抑制蛋白，缓激肽蛋白就会在血液中积聚。 缓激肽使液体从血管渗漏到身体组织中。 当这种情况过度发生时，会导致 HAE 肿胀发作。 

当前的治疗方案需要每周两次的每日药丸或静脉内 (IV) 或注射给药。 即使定期给药，患有 HAE 的人仍可能偶尔发生发作。 

像 hATTR 一样，血管性水肿可以自发发生，但对于某些人来说，突变基因是从他们的亲生父母那里传下来的。 这会导致遗传性血管性水肿。 HAE 是一种罕见疾病，影响全球约 150,000 人。

治疗策略

目前正在进行临床试验的治疗使用 CRISPR-Cas9 工具来减少人体产生的缓激肽蛋白的数量。 较少的缓激肽意味着较少的炎症和肿胀。 治疗通过 IV 以单剂量进行。 与 hATTR 治疗一样，其目的不是修复基因，而是破坏基因以阻止疾病进程。 

CRISPR 组件切割 TTR 基因，在 DNA 中产生双链断裂。 当细胞试图在没有校正模板的情况下修复 DNA 时，修复尝试会使基因发生更多突变。 当一个基因被严重破坏时，细胞有时会停止制造它所编码的蛋白质。 

蛋白质前激肽释放酶被加工成激肽释放酶，这对于制造缓激肽至关重要。 在这种治疗中，目的是使编码前激肽释放酶的基因失去功能（敲除），减少激肽释放酶的量，并最终减少缓激肽的量。 CRISPR-Cas9 用于切割前激肽释放酶基因，当身体试图修复 DNA 断裂时，它会使基因失去功能。 如果这按预期工作，它将减少缓激肽的量，使其与 C1 抑制剂蛋白恢复平衡，以防止炎症发作。 以前的研究 显示需要减少多少激肽释放酶才能防止攻击。 在 Intellia 的工作中 非人类灵长类动物 模型中，单剂量的基于 CRISPR 的治疗可以将激肽释放酶蛋白降低到这个水平，并且这种降低持续了一年多。

在这项试验中，CRISPR-Cas9 试剂由脂质纳米颗粒递送。 与 hATTR 一样，其目的是编辑肝脏中的细胞。 脂质纳米颗粒具有在肝脏中积累的自然趋势，因此研究人员正在利用这一点将治疗带到应有的位置。 这是一种体内系统性治疗，静脉内给药。 

当前的 CRISPR 临床试验 

这项 1/2 期研究由 Intellia Therapeutics 赞助，在新西兰招募了多达 55 名患者志愿者。 第一阶段将测试两种不同剂量的治疗，观察安全性和副作用。 第二阶段将比较治疗相对于安慰剂的疗效。  

需要注意什么

该试验使用与 Intellia 的 hATTR 试验相同的设计：包装在脂质纳米颗粒中的 CRISPR-Cas 成分，由 IV 给药。 脂质纳米颗粒在肝脏中积聚，研究人员希望在肝脏中进行编辑。 这是一个例子 平台技术：使用相同的成分、给药方式和给药方法进行治疗，而只是改变一个成分以使治疗适应不同的疾病。 对于基于 CRISPR 的治疗，可变成分通常是指导 RNA，它决定了 DNA 切割的位置。 Intellia 的 hATTR 治疗在减少靶蛋白方面的早期成功是用于肝脏编辑的脂质纳米颗粒/IV 给药平台的积极指标。 

hATTR 试验和本试验 (HAE) 的一个优点是每个都有一个可以测量的有用的生物标志物。 生物标志物是血液、尿液或其他体液中的一种分子，可以作为诊断手段进行测量，以评估治疗的效果。 对于 HAE，研究人员将使用血液测试来查看基因组编辑组件是否成功降低了引起炎症的蛋白质水平。 与 LCA10 试验等试验相比，这是一个真正的优势，在 LCAXNUMX 试验中，研究人员无法直接评估成功的基因组编辑是否发生在活体受试者中。 在 HAE 研究中，研究人员还将跟踪治疗后炎症发作的次数。