CRISPR临床试验：2021年更新

临床试验基础

在美国，食品和药物管理局 (FDA) 通过对患者志愿者进行临床试验来评估新疾病治疗的安全性和有效性。 早期试验着眼于安全性和副作用。 后来的试验测试疗效并将新疗法与标准疗法进行比较。

目前使用基于 CRISPR 的治疗的试验仍处于早期阶段。 这意味着即使这些治疗是安全有效的，它们离获得 FDA 批准并广泛提供给患者可能还有几年的时间。

CRISPR 技术的出现为精准医学开辟了新的可能性。 目前正在五个治疗领域进行试验：血液疾病、 癌症、眼病、慢性感染和蛋白质折叠障碍。 当前所有的 CRISPR 临床试验都旨在编辑特定的 细胞 或组织而不影响精子或卵子，这意味着没有 的DNA 变化可以传递给后代。

血液疾病

疾病背景 

红细胞使用血红蛋白将氧气从肺部运送到身体的所有组织。 突变 在 基因 编码部分血红蛋白分子的基因会导致两种不同的遗传疾病： 镰状细胞病 (SCD) 和 β地中海贫血.

在镰状细胞病 (SCD) 中，红细胞畸形。 它们的新月形或“镰刀形”形状使它们阻塞血管，减缓或阻止血液流动。 这会导致突然的剧烈疼痛。 并发症包括慢性疼痛、器官损伤、中风和贫血。 在β地中海贫血中，患者不能制造足够的血红蛋白。 这会导致贫血和疲劳。 在更严重的情况下，患者会出现器官损伤，尤其是肝脏、骨骼和心脏。 这两种疾病都可能是致命的。

有一些治疗方法可用，但通常情况下，患者仍会因疾病而出现严重的症状和并发症。 患有更严重 SCD 和 β 地中海贫血的患者需要频繁输血。 骨髓移植可以治愈； 然而，这只能在找到健康、匹配的捐赠者时完成。 对于大多数 SCD 或 β 地中海贫血患者来说，这不是一种选择。

治疗策略

使用 CRISPR 技术治疗血液疾病的方法并没有直接修复导致疾病的基因变异，而是使用了一种巧妙的解决方法：不是直接修复导致疾病的突变，目标是提高水平 胎儿血红蛋白. 这是胎儿在子宫内制造的一种血红蛋白，但儿童和成人不会制造。 尚不完全明白为什么人类 开关 从一种形式的血红蛋白到另一种形式，但胎儿血红蛋白可以代替红细胞中的有缺陷的成人血红蛋白。 这种治疗可用于治疗β地中海贫血和 SCD。 

治疗的第一步是采集患者的血液 干细胞 从他们的血液中。 接下来，科学家们编辑了 基因组 这些细胞。 然后，化疗消除了患者体内有缺陷的造血干细胞，数十亿 基因组编辑 干细胞被放回他们的血液中。 基因编辑的造血干细胞通过静脉注射输送。 如果这种方法按预期工作，这些细胞将定居并在骨髓中产生新的造血干细胞群，这将制造产生胎儿血红蛋白的经过编辑的红细胞。

这种治疗方法被认为是离体基因组编辑，因为编辑发生在患者体外。 离体 编辑保证基因组编辑工具只与正确的目标细胞接触。 

当前的 CRISPR 临床试验

首次使用基于 CRISPR 的离体疗法治疗遗传病 疾病，研究人员于 2019 年 12 月在德国治疗了一名 β 地中海贫血患者。 此后又治疗了 2019 名患者，其中 XNUMX 名患者已被随访至少三个月。 在治疗后的几个月内，没有患者需要输血。 第一位 SCD 患者于 XNUMX 年 XNUMX 月在田纳西州纳什维尔接受了相同的治疗。该患者 Victoria Gray 取得了显着进展。 听取格雷本人的意见. 其他患者的早期结果也很有希望：  

• 所有接受 SCD 或 β 地中海贫血治疗的患者均显示正常至接近正常的血红蛋白水平，其中至少 30% (SCD) 或 40% (β 地中海贫血) 的血红蛋白是胎儿血红蛋白。 
• 在从格雷、另外一名 SCD 患者和五名β地中海贫血患者身上采集的骨髓样本中，研究人员发现了具有预期基因编辑的细胞，可以制造胎儿血红蛋白。 这表明编辑后的细胞已成功地在骨髓中定居。 
• 与治疗相关的唯一直接副作用是化疗引起的。 
• 了解更多： 
  • 镰状细胞病和 β-地中海贫血的 CRISPR-Cas9 基因编辑 — Frangoul 等人， 新英格兰医学杂志
  • CTX001在输血依赖性β-地中海贫血和镰状细胞病患者中的安全性和有效性 — 来自 Frangoul 等人的摘要。 在美国血液学会

CRISPR Therapeutics 和 Vertex Pharmaceuticals 正在联合开展胎儿血红蛋白试验，并在美国、加拿大和欧洲招募患者。 

IGI、加州大学旧金山分校、加州大学洛杉矶分校和加州大学伯克利分校即将进行的一项试验正计划测试一种替代方法 直接修复导致SCD的突变.

需要注意什么 

现在，有大量关于治疗血液疾病的研究。 制药和生物技术公司以及学术研究机构正在研究药物和基因疗法。 我们还不知道哪种方法最安全、最有效，但患者肯定会从这些疾病领域增加的研究活动中受益。

Victoria Gray 和其他患者志愿者的初步结果非常令人鼓舞。 我们期待其他试验参与者提供更详细的结果，他们有望表现出类似的症状减轻。 对格雷和其他患者的长期随访至关重要：他们将被跟踪多年，以查看治疗是否仍然有效，并寻找潜在的副作用，如负面健康影响或癌症。 不中 编辑，直到进一步下降才会明显。 

“到目前为止，主要的副作用来自于清除预先存在的骨髓细胞以使编辑后的细胞植入所必需的化学疗法。 化疗是这些疗法的一个巨大限制因素，”梅根 Hochstrasser 博士解释说，她是 CRISPR 专家，曾与 Jennifer Doudna 一起学习，现在担任 IGI 教育项目经理。 “如果你因为化疗消融骨髓而不得不住院数周，这会削弱你的免疫系统，这是有风险的、昂贵的和耗时的。 这是扩展它并使其广泛可用的巨大障碍。 如果有人找到一种无需骨髓消融的直接治疗方法，这是一个可以克服的巨大障碍。”

如果治疗获得 FDA 批准，可扩展性——将治疗提供给许多需要它的人——将是一个重大挑战，因为创建个性化产品和管理治疗方案的技术挑战以及成本。 体内方法的研究可以消除对化疗的需求并降低相关的风险和费用，目前尚处于早期阶段，但将成为未来几年更广泛使用基于 CRISPR 的血液疾病疗法的重点.

癌症

疾病背景

癌症是指由不受控制的细胞生长引起的一组疾病。 目前，基于 CRISPR 的疗法主要针对治疗 血液癌 喜欢 白血病 和 淋巴瘤. 在中国进行的一种试验 肺癌 最近也完成了。 

治疗策略

T细胞，一种对免疫系统反应必不可少的白细胞，被受体覆盖，这些受体将其他细胞识别为安全或具有威胁性。 他们巡逻身体，杀死外来或危险的细胞，或招募其他细胞来协助。 在 CAR-T 免疫疗法，研究人员对患者的 T 细胞进行基因工程，使其具有识别患者癌细胞的受体，告诉 T 细胞进行攻击。 免疫系统受到高度调节，以避免攻击健康细胞。 一些 T 细胞受体充当“检查点”，决定是否发生免疫反应。 当 T 细胞 PD-1 受体与一种叫做 PD-L1 在另一个细胞上，它表示它是一个“安全”细胞，而 T 细胞不理会它。

癌细胞通常隐藏在这些分子安全信号中，诱使巡逻的 T 细胞忽略它们。 研究人员正在使用 CRISPR 来编辑 T 细胞中的 PD-1 基因，以阻止它们制造功能性 PD-1 受体，这样它们就不会被癌细胞所愚弄。 这种免疫治疗方法被称为检查点抑制，它通常与 CAR-T 工程结合使用，为 T 细胞提供最大可能消除癌症的机会。

对于这些治疗，研究人员从患者的血液中收集 T 细胞并在实验室中对其进行改造。 然后，他们通过静脉注射将它们放回患者的血液中。 由于这种治疗依赖于离体编辑，因此很容易将基因组编辑工具传递给目标细胞。 CAR-T疗法于2017年被批准用于治疗血癌。

了解有关 CAR-T 的更多信息： 

• CAR T细胞疗法及其副作用 — 美国癌症协会
• CAR T 细胞：改造患者的免疫细胞来治疗他们的癌症 — 国家癌症研究所 

当前的 CRISPR 临床试验

2016 年，一名肺癌患者成为世界上第一个接受 CRISPR 疗法治疗的人：该患者在中国临床试验中注射了 PD-1 编辑的 T 细胞。 该试验和一项使用基于 CRISPR 的癌症免疫疗法的美国临床试验已经完成。 其他几项使用基于 CRISPR 的免疫疗法的临床试验正在进行中，主要用于治疗血癌。 

在中国的研究中，四川大学华西医院的研究人员用 PD-12 编辑的 T 细胞治疗了 1 名非小细胞肺癌患者。 这种方法不包括 CAR-T，因为它目前不是肺癌的一种选择。 这项研究的主要目标是测试治疗是否安全、是否具有可容忍的副作用，以及是否会引发危险的免疫反应。 

 2020 年 XNUMX 月，该试验的结果是 出版 in 自然医学. 报告的调查结果包括：

• 治疗是安全的，并且具有可接受的副作用，如发烧、皮疹和疲劳。 
• 在输回患者之前，在平均 6% 的 T 细胞/患者中发现了所需的编辑。  
• 脱靶效应——基因组中不同位置的不需要的变化——以较低的频率被观察到，并且主要发生在不编码蛋白质的基因组部分。 命中效果 — 目标站点上不需要的更改 — 更为常见（中位数为 1.69%）。  
• 输注两个月后，11 名患者中有 12 名发现了经过编辑的 T 细胞，尽管水平较低。 编辑细胞水平较高的患者疾病进展较少。 
• 了解更多： 
  • CRISPR 编辑的 T 细胞在难治性非小细胞肺癌患者中的安全性和可行性 — Yu 等人， 自然医学
  • CRISPR 编辑的 T 细胞在肺癌中的首次试验 — 莱西和弗赖埃塔， 分子医学的发展趋势

美国第一个基于 CRISPR 的治疗试验结合了 CAR-T 和 PD-1 免疫治疗方法，使用 CRISPR 编辑了总共三个基因。 这项第一阶段研究由宾夕法尼亚大学与帕克研究所联合开展，于 1 年开始招募，并于 2018 年完成 二月 二零二二年. 与中国的试验一样，目标是确定治疗是否安全且副作用是否可接受，而不是治愈患者。 两名患有晚期白细胞癌（骨髓瘤）的患者志愿者和一名患有转移性骨癌（肉瘤）的患者接受了治疗。 报告的结果是： 

• 治疗是安全的并且具有可接受的副作用。 
• T细胞在骨髓中驻留并在九个月的研究中保持稳定水平。  
• 肿瘤活检显示 T 细胞能够发现并浸润肿瘤。 
• 很少观察到脱靶效应。 但是，经常观察到目标位点发生不需要的变化，在制造过程中，70% 的细胞在目标位点处或附近显示出至少一种突变。 输注后，随着时间的推移，患者的突变细胞百分比下降。  
• 了解更多：
  • 难治性癌症患者中的 CRISPR 工程 T 细胞 — Stadtmauer 等人， 科学

总之，这些研究表明，CRISPR 设计的 CAR-T 疗法可能是一种很有前景的治疗方法：它安全、副作用可以忍受，并且治疗不会引起强烈的免疫反应。 

两种疗法都不能治愈，但这些研究的目的只是为了看看这种疗法是否安全，是否应该进一步开发用于治疗，而不是治愈疾病。 作为第一次尝试，这两项试验都达到了显示安全性和耐受性的目标。 

“一个非常有趣的事情是，美国的研究确实显示了大 基因组重排 人们害怕，”Hochstrasser 说。 “但具有这些变化的细胞百分比实际上随着时间的推移而下降。 似乎具有这些类型突变的细胞正在死亡或被其他细胞击败。 所以，看起来你不想要的细胞实际上并没有留在体内，这让我感到惊讶，也非常鼓舞人心。” 

需要注意什么

FDA 已经批准了不使用基因组编辑的 CAR-T 疗法和 PD-1 通路抑制剂。 这是一个乐观的理由：这些疗法的原理验证工作已经成功完成。

根据 Hochstrasser 的说法，“编辑的效率——也就是说，实际得到编辑的单元格的百分比——在任何一个试验中都不是很好。 但这些试验是多年前获得批准的，并使用 2016 年的技术完成。从那时起，该技术取得了许多进步。 因此，这是围绕治疗的即时安全性和耐受性的重要概念证明，我们将不得不看看它们是否可以提高编辑效率。” 

使用现在可用的、更有效的技术，编辑效率会更高吗？ 并且在更高的编辑效率下，基因检查点抑制是否会与检查点阻断药物一样有效或更好？ PD-1 编辑是否会与禁用 PD-1 的抗体治疗一样有效或更有效？ 未来的研究将不得不回答这些问题。

眼病

疾病背景

Leber 先天性黑蒙 (LCA) 是遗传性儿童失明的最常见原因，而 LCA10 是 LCA 最常见的形式。 这种疾病是由单一的 核苷酸 光感受器基因的突变会在生命的最初几个月内导致严重的视力丧失或失明。 

眼睛中的感光细胞将光转化为神经信号，然后传送到大脑。 在 LCA10 中，光感受器基因的突变意味着细胞会产生一种关键蛋白质的缩短的、有缺陷的版本。 这种有缺陷的蛋白质使感光细胞功能失调。 LCA10 患者的眼睛可以接收光线，但功能失调的感光细胞无法向大脑发送信息。 如果眼睛和大脑之间没有交流，患者就会出现视力下降或失明。

治疗策略

LCA10 的 CRISPR 治疗改变了患者有缺陷的光感受器基因，使其再次产生全尺寸的功能性蛋白质，而不是短的、破碎的版本。 如果编辑了足够多的细胞来制造健康的蛋白质，患者有望恢复视力。 

患者志愿者通过直接注射到眼睛接受单剂量的 CRISPR 治疗。 注射液含有非致病性 病毒 (AAV) 携带 Cas9 蛋白质及其 向导RNA. 病毒 经常用于 基因治疗 和基因组编辑，因为它们具有进入细胞的天然能力。 对于 LCA10 治疗， 病毒 载体经过精心设计，因此该疗法仅在感光细胞中有效。

这种方法不同于那些用于癌症和血液疾病测试的方法，因为它是一种体内治疗，这意味着基因组编辑发生在患者体内。 与体外编辑相​​比，体内编辑具有更多的挑战和不同的风险。 最大的风险之一是病毒递送工具或基因组编辑组件会在患者体内引发危险的免疫反应。 另一个重大挑战是确保 CRISPR 酶 不要停留太久，因为这会给他们更大的机会切入 DNA 中不需要的位置。 

想到靠近眼球的针头，您可能会感到拘谨，但眼睛实际上是体内编辑的理想器官。 它很小，因此只需要单剂量、小体积的治疗。 眼睛有 免疫反应性较低 比大多数组织，使危险的免疫反应不太可能发生。 由于眼睛相对封闭，CRISPR 组件不太可能传播到身体的其他部位，因此在其他组织中发生不需要的基因组编辑或免疫反应的风险较低。 在对具有相同突变的 LCA 小鼠模型进行的实验中，研究人员发现大约 10% 的细胞显示出所需的编辑——这被认为是获得视力改善所需的百分比。 这种治疗在动物模型中几乎没有副作用，对人类视网膜细胞的研究表明，在 100 多个具有相似序列的位点上没有脱靶效应。 查看临床前数据 点击此处. 

当前的 CRISPR 临床试验

这是第一次体内 CRISPR 疗法试验，这意味着 CRISPR 首次被用于编辑某人体内的基因。 该研究中的第一位患者志愿者由 Editas Medicine 赞助，于 2020 年 2020 月接受了低剂量治疗。第一个低剂量队列中所有患者的给药已于 XNUMX 年 XNUMX 月完成。中等剂量队列预计很快就会得到治疗。 尚未公布任何结果。

需要注意什么 

研究人员需要密切跟踪患者，以查看他们所靶向的感光细胞以外的细胞是否受到影响，或者患者是否对治疗产生免疫反应。 其他关键研究问题包括：多少百分比的细胞将得到有效编辑？ 是否足以让患者恢复视力？

如果治疗有效，这将是导致直接修复遗传疾病的第一次试验。 传统的基因疗法，如用于严重联合免疫缺陷的疗法，通常称为 “泡泡男孩病” 通过添加一个额外的基因来工作——而不是通过修复有缺陷的基因。 同样，第一个基于 CRISPR 的 SCD 和 β 地中海贫血治疗方法不能修复原始的致病突变。 这项试验的成功将是遗传医学向前迈出的重要一步。

慢性感染

疾病背景 

尿路感染 (UTI) 是一种常见的感染，每年导致超过 XNUMX 万人次就诊于医疗保健提供者。 尿路感染发生在 菌 不应该存在于膀胱、肾脏、连接膀胱和肾脏的管子或尿液排出身体的管子中。 E。大肠杆菌，一种常见的粪便细菌，通常是罪魁祸首。 由于解剖学原因，尿路感染在女性中更为常见。 

尿路感染会在排尿时引起灼烧感，并需要经常排尿。 除了不适之外，如果它们影响肾脏或细菌进入血液，它们会变得危险。 大多数可以通过短期抗生素轻松治疗，但有时抗生素无效或感染不断复发。 这被称为慢性 UTI。 

治疗策略 

这种治疗是三种鸡尾酒 噬菌体 结合 CRISPR-Cas3 攻击三种菌株的基因组 E。大肠杆菌 约占 UTI 的 95%。 基因组的破坏会杀死细菌。 

噬菌体，或简称噬菌体，是攻击细菌的病毒。 他们通常通过将他们的遗传物质注入细菌并使用细菌作为工厂来制造更多的噬菌体来工作。 最终，细菌会破裂，随着它释放更多的噬菌体副本而死亡。 噬菌体正在开发用于对抗细菌感染，并且已经获得 最近比较关注 由于抗生素耐药性已成为主要的公共卫生威胁。 

在这种治疗中，噬菌体被设计成一种更强大的工具来对抗 E。大肠杆菌. 除了杀死细菌的噬菌体的自然作用外，这些噬菌体的基因组中还包含 CRISPR-Cas3。 虽然更著名的 Cas 蛋白 Cas9 在单个位置进行精确切割，但 Cas3 在它有针对性地寻找的基因区域处切割 DNA。 在这种治疗中，CRISPR-Cas3 系统被用来靶向目标基因组 E。大肠杆菌 通过切碎 DNA 片段来破坏它们。 在分离细胞实验和动物实验中，CRISPR-Cas3 的加入使噬菌体更有效地杀死 E。大肠杆菌. Locus Biosciences 在第一阶段试验中通过导管将治疗直接输送到膀胱，并计划在后期开发口服或静脉治疗。  

当前的 CRISPR 临床试验 

这是第一次使用基于 CRISPR 的疗法治疗感染的试验。 这也是第一次使用 Cas3 蛋白的试验，它针对更长的 DNA 片段进行破坏，而不是 Cas9，后者在一个位置进行精确切割。 

自从大约 100 年前首次发现噬菌体以来，噬菌体就被认为是一种可能的抗菌疗法。 不久之后青霉素等抗生素的发现，以及噬菌体专利申请的困难，限制了噬菌体疗法的开发和测试。 从那以后，医生偶尔会使用噬菌体进行所谓的“同情治疗”。 有同情心的药物使用或有同情心的治疗是指在没有其他治疗方法的情况下，将未经批准的药物或疗法用作治疗重病患者的最后手段。 在过去的 25 年中，至少发表了 20 篇关于同情噬菌体治疗的病例报告。 一些案例声称可以成功治愈患者，但报告针对不同情况使用不同数量的不同噬菌体——临床试验对于系统评估噬菌体治疗的安全性和有效性是必要的。 

随着对青霉素等传统抗生素的耐药性成为主要的公共卫生威胁，人们对开发和测试噬菌体疗法越来越感兴趣。 在某些方面，噬菌体甚至可能比有效的抗生素更可取，因为每个噬菌体通常只杀死一种特定的细菌。 因此，与其使用对健康细菌也具有破坏性的抗生素进行治疗，噬菌体疗法在理想情况下更具针对性和精确性。 除了使用 CRISPR 技术的创新外，该试验具有重要意义，因为它是最早的少数几个控制良好的噬菌体治疗临床试验之一，也是第一个将 CRISPR 系统与噬菌体治疗相结合的试验。 

Locus Biosciences 于 2019 年底开始在美国招募患者志愿者，并于 1 年 2021 月完成了他们的 XNUMXb 期试验。 轨迹生物科学报道 试验结果支持新疗法的安全性和耐受性，没有药物相关的副作用。 你可以 了解更多 在对 Locus Biosciences 的 Joseph Nixon 的采访中。 

需要注意什么 

已完成的试验是第 1 阶段，这意味着它主要旨在测试治疗是否安全且是否具有可容忍的副作用，而不是治疗效果如何。 然而，试验结果表明，该疗法可以降低 E。大肠杆菌 在受感染患者的膀胱中。 Locus Biosciences 计划推进第二阶段人体功效试验，但尚未宣布日期。

CRISPR 专家 Megan Hochstrasser 对试验可能揭示的关于 Cas3 蛋白的内容很感兴趣：“Cas3 就像一台割草机，可以犁过 DNA 并将其切割。 另一方面，Cas9 使 双链 DNA 断裂。 无论哪种损伤，细菌都应该被杀死，但也许 Cas3 可以更好地防止任何以某种方式设法修复 Cas9 切口的零散幸存者。 但我很想知道是否有区别，因为它是一个巨大系统的一部分，在其他情况下可能难以交付。” 

罕见的蛋白质折叠病

疾病背景

遗传性转甲状腺素蛋白淀粉样变性 (hATTR) 是一种致命疾病，由基因 TTR 中单个 DNA 字母的突变引起。

当 TTR 基因发生突变时，它产生的蛋白质会以错误的方式折叠。 错误折叠的蛋白质粘在一起形成团块，称为 淀粉样原纤维，在一个叫做 淀粉样变性. 蛋白质团块积聚在器官和组织中，干扰了它们的正常功能。 

ATTR 首先影响成年早期或中期的患者。 症状各不相同，但 ATTR 通常会对神经系统和/或心脏产生严重影响。 神经痛、运动控制丧失、消化问题、视力丧失、痴呆和心力衰竭在 ATTR 中很常见。 对神经系统和/或心脏的影响最终会导致患者死亡。

ATTR 通常自发发生，但对于某些 患者，突变基因是从他们的父母传下来的。 这导致遗传性ATTR或hATTR。 hATTR 是一种罕见疾病，影响全球约 50,000 人。 

通常，神经系统疾病的遗传形式比自发病例更容易理解，因为它们更容易研究。 ATTR 与其他涉及蛋白质错误折叠和淀粉样变性的神经系统疾病（包括阿尔茨海默病和帕金森病）有相似之处。 

治疗方法

这种治疗使用 CRISPR-Cas9 工具来减少身体产生的有缺陷的 TTR 蛋白的数量。 较少错误的 TTR 意味着较少的蛋白质团块（淀粉样变性）的形成和积累。 通过静脉注射单剂量进行治疗。 

hATTR 治疗的目标不是修复基因：它是 打破 该基因使患者完全停止制造有缺陷的蛋白质。 CRISPR 组件切割 TTR 基因，在 DNA 中产生双链断裂。 当细胞试图在没有校正模板的情况下修复 DNA 时，修复尝试甚至会突变基因 更多. 当一个基因受到严重破坏时，细胞将停止制造它所编码的蛋白质。 

将 CRISPR 成分导入细胞是体内基因组编辑疗法的主要障碍。 许多开发中的治疗方法使用病毒来传递基因组编辑成分。 这将是 CRISPR-Cas9 疗法的首个临床试验 脂质纳米颗粒. 脂质或脂肪分子围绕着基因编辑成分，并且能够进入细胞。 

在动物模型中，脂质纳米颗粒倾向于在肝脏中积聚。 TTR 主要在肝脏中制造，因此研究人员正在利用这种趋势自然地将治疗带到需要的地方。 查看临床前数据 点击此处. 

当前的 CRISPR 临床试验 

这是第一次使用脂质纳米粒子进行基因组编辑治疗的试验。 这也是第一次系统地传递基因组编辑组件的试验，这意味着整个身体而不是一种特定类型的细胞或组织。 

该试验由 Intellia Therapeutics 和 Regeneron Pharmaceuticals 共同赞助。 第一位患者于 2020 年 38 月在英国给药。 目前，英国正在招募更多有神经系统症状的患者志愿者，他们希望扩展到其他国家。 研究人员计划在试验的第一部分招募多达 XNUMX 名有神经系统症状的参与者，然后再扩大招募更多有心脏症状的患者。

需要注意什么

这是第一个系统性地使用 CRISPR 疗法来编辑人体内部基因的实验性 CRISPR 疗法。 其他治疗在体外编辑特定的细胞类型，然后在编辑后将它们放回原处（例如治疗血液疾病和癌症）或将基因组编辑疗法输送到自给自足的器官（例如治疗遗传失明和慢性尿路感染） . 这些策略有助于确保编辑只发生在感兴趣的细胞或组织中。 

对基因组编辑疗法的一个长期关注是脱靶效应：基因组编辑组件进行的错误编辑。 这对于病毒提供的 CRISPR 治疗尤其令人担忧，因为基因组编辑成分可能会在细胞中持续很长时间，使它们有更多机会犯编辑错误。 避免全身给药有助于降低整体风险。 

在这项试验中，递送是全身性的，这可能会导致更大的脱靶风险，因为暴露的组织更多。 然而，暴露风险降低了，因为 1) 脂质纳米颗粒倾向于在肝脏中聚集，肝脏是这种疾病的重要组织，2) 没有使用病毒来传递基因组编辑成分。 在脂质纳米颗粒提供的 hATTR 治疗的动物模型中，基因组编辑成分在不到一周的时间内从体内清除，大大降低了脱靶效应的机会。 编辑试剂的全身给药也有引发潜在危险免疫反应的风险。 医生将密切监测患者志愿者的这些反应。 

效率——也就是说，有多少细胞被编辑——是一个大问题。 在非人类灵长类动物中，只需编辑 35% 或 40% 的肝细胞即可将 TTR 水平降低到足以产生治疗效果。 研究人员将需要密切关注患者，以了解有效编辑的肝细胞百分比，以及看到益处所需的百分比。 

IGI CRISPR 专家 Megan Hochstrasser 说：“这将是对脂质纳米颗粒的评论，以及它们在编辑肝脏方面的前景。” “在这种情况下，我们实际上并不需要非常高比例的细胞进行编辑即可开始看到对患者的积极益处，这会很棒。”

大局：我们希望学到什么

总之，这些 CRISPR 临床试验正在帮助科学家了解 DNA变化 CRISPR 酶在不同的细胞中产生，包括不需要的脱靶变化和有问题的在靶变化； 免疫系统对 CRISPR-Cas 工具的反应方式； 以及不同交付方式的效果如何。 这些试验不是对 CRISPR 能做什么的主要测试，而是对如何 好 它做它所做的。

去年，有令人鼓舞的消息：Victoria Gray 和其他人似乎在功能上治愈了镰状细胞病或 β 地中海贫血，并且编辑后的细胞已在骨髓中定居，这表明有可能获得长期治愈. 癌症疗法的试验还处于早期阶段，但随着更先进的编辑技术的发展，这些疗法的安全性和耐受性看起来很有希望。 今年启动的新试验扩大了 CRISPR 应用和交付方法的范围。 

不同试验的编辑效率不同，最近开始的效率更高。 技术差异——更新的 CRISPR 工具更有效——以及交付方法解释了这些差异。 研究人员正在继续开发新的 CRISPR 编辑器并扩大交付选项，以提高效率。 

这些研究确实显示了不需要的细胞编辑，包括目标和脱靶效应。 从短期来看，它们似乎不会造成麻烦。 但是，不想要的 DNA 变化是否会对患者产生有意义的影响，或者当给予更大的队列时？ 与所治疗疾病的严重程度相比，潜在的副作用如何？ 未来几年必须对患者志愿者进行跟踪，以便更全面地了解这些治疗的安全性。 

随着慢性 UTI 和 hATTR 试验的增加，我们开始看到更多的体内编辑，临床前研究表明，未来几年还会有更多。 hATTR 治疗是首个全身给药的治疗方法：其他体内治疗直接输送到特定的、包含的器官，或在体外编辑细胞，然后返回给患者。 基因组编辑组件的系统性引入是一项重大进步，我们将密切关注这一进步。 

当前 CRISPR 临床试验的共同点是更容易的递送选择。 在他们需要的地方获得治疗，并且只在他们需要的地方获得治疗，是基于 CRISPR 的疗法的最大挑战之一。 迄今为止启动的试验依赖于方便的交付解决方案，但随着交付的改进，选项菜单将显着扩大。

更多医疗 CRISPR 需要关注

虽然目前的 CRISPR 临床试验令人兴奋，但它们依赖于对 CRISPR-Cas 酶易于进行的 DNA 编辑——它们并不是对 CRISPR 技术本身可以做什么的真正主要测试。 在了解 CRISPR 潜力的进一步发展方面，我们将从未来的里程碑中学到很多东西：

• 涉及插入 DNA 以修复或替换错误序列的 CRISPR 处理，实质上是“粘贴”新材料，仍然是一个巨大的挑战。  
• 一次修复多个基因的 CRISPR 疗法。 许多常见疾病，如糖尿病和心脏病，都是“多基因的,”意味着多个基因在它们的发育中发挥作用。 虽然研究人员在分离细胞和动物模型中取得了令人印象深刻的成就，但我们在
  

  

  对真实患者的基因组进行多次更改的方法。

• 使用 CRISPR 工具打开和关闭基因而无需编辑 DNA 序列的试验。 这些策略被称为 CRISPR 激活和抑制，不需要破坏患者的 DNA，因此它们可能更安全。 但是，目前尚不清楚它们对人类的影响会持续多久。
• 一种治疗方法 基础编辑. 基地编辑 使用 CRISPR 组件直接改变单个 DNA 字母，而不会破坏 DNA。 对于由 DNA 单字母变化引起的疾病， 基地 编辑器可能是比 CRISPR 更安全的编辑选项。   

有关 CRISPR 临床试验的更多信息

如果您或您所爱的人有兴趣参与临床试验，您可以在我们的网站上了解更多关于美国临床试验的工作原理以及如何找到它们 患者和家庭页面. 与您的医生讨论所有重要的医疗决定。 请记住，临床试验是对新医学疗法的首次测试，因此它们对患者具有内在的风险，并且永远不能保证成功。

特别感谢 Bruce Conklin、Luke Gilbert、Megan Hochstrasser 和 Vivek Mutalik 为本文的事实核查部分提供帮助。