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新突破改变了无法治愈的疾病的治疗方式
一段时间以来,科学家们一直致力于开发针对许多人类疾病的新疗法的重大挑战。 许多这些疾病是由某些异常行为引起的 蛋白质 请通过 WestEd 就业网页,在我们的 细胞 被认为是“不可成药的”,或难以使用经典药物发现方法进行治疗靶向的药物。 一类主要的“不可治疗”蛋白质是那些在细胞中异常降解和破坏的蛋白质,导致许多人类疾病,包括 癌症、神经退行性疾病、代谢疾病和数百种遗传疾病。
这些蛋白质经常通过被称为泛素的蛋白质链标记而被破坏,泛素向细胞发出信号,通过称为蛋白酶体的“细胞垃圾桶”破坏蛋白质。
虽然这些蛋白质将通过阻止它们的破坏和稳定并增加被主动破坏的蛋白质的水平而在治疗上受益,但迄今为止,用小分子药物对主动降解的蛋白质进行靶向蛋白质稳定化仍然是不可能的或“不可治疗的”。
现在,来自加州大学伯克利分校化学生物学教授兼诺华-伯克利蛋白质组学和化学技术中心主任、IGI 研究人员的 Daniel Nomura 实验室的一组研究人员与来自 诺华生物医学研究所 报告了发现一个 新的治疗范式 称为去泛素酶靶向嵌合体(DUBTACs),以解决靶向蛋白质稳定的挑战。
DUBTACs 是哑铃形分子,由一种化合物组成,该化合物与致病蛋白结合,通过接头与另一种化学招募物相连。 酶 称为去泛素酶或 DUB。 DUB 从主动降解的蛋白质中去除泛素链,从而防止它们的破坏并稳定它们的蛋白质水平。
在出版的新研究中 自然 - 化学生物学,研究人员报告了 DUBTAC 如何稳定 突变体 CFTR 氯化物通道蛋白的形式,否则会被降解以导致衰弱性疾病囊性纤维化。 选择囊性纤维化作为 DUBTACs 的初始测试案例,因为这种疾病是由 CFTR 通道中的突变引起的,该突变导致该蛋白质变得不稳定并主动降解,从而导致囊性纤维化病理。 研究人员推测,针对突变 CFTR 的 DUBTAC 可以稳定并增加这种突变蛋白的水平,从而恢复囊性纤维化患者的 CFTR 功能。
研究表明,与目前批准的疗法相比,CFTR DUBTAC 可恢复来自囊性纤维化患者的原代人支气管上皮细胞的氯离子通道功能。 研究人员还表明,DUBTAC 也可以应用于癌症。 他们开发了一种 DUBTAC 来稳定肿瘤抑制蛋白 WEE1 激酶。 WEE1激酶在许多肿瘤中被积极降解以促进癌细胞增殖。 稳定癌细胞中 WEE1 激酶的水平可以阻止肿瘤生长。
野村教授表示:“我们相信,这种新的 DUBTAC 治疗平台可用于开发一类新的药物,用于治疗许多人类疾病,包括癌症、神经退行性疾病和许多遗传疾病,因为它可以让人们获得这些以前“无法治疗”的蛋白质,这些蛋白质被积极降解以驱动这些疾病。”
这项研究的主要作者是加州大学伯克利分校化学生物学研究生 Nathaniel Henning 和 Lydia Boike。 其他合著者包括 Jessica Spradlin、Carl Ward、Gang Liu、Erika Zhang、Bridget Belcher、Scott Brittain、Matthew Hesse、Dustin Dovala、Lynn McGregor、Rachel Valdez Misiolek、Lindsey Plasschaert、David Rowlands、Feng Wang、Andreas Frank、Daniel Fuller 、Abigail Estes、Katelyn Randal、Anoohya Panidapi、Jeffrey McKenna、John Tallarico 和来自加州大学伯克利分校和诺华生物医学研究所的 Markus Schirle。
这个故事最初是由 加州大学伯克利分校化学学院.
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去泛素酶靶向嵌合体用于靶向蛋白质稳定.
媒体联络:
安迪·默多克,andymurdock@berkeley.edu
丹尼尔·野村,dnomura@berkeley.edu