维多利亚·格雷天生具有遗传基因 突变 导致镰刀 细胞 疾病。 只有一个 的DNA 她遗传密码中的字母变化造成了一个错误 蛋白质，导致多年的疲劳、突然的剧烈疼痛以及长时间、频繁地去医院。 2019 年，格雷成为第一个在临床试验中接受治疗的镰状细胞病患者。 CRISPR 将有缺陷的蛋白质恢复到其健康状态。 从那以后，她的症状显着减轻——不再需要住院、输血或错过与家人在一起的特殊时刻。 “这对我来说真的改变了生活。 太棒了，”格雷告诉 NPR。
格雷并不孤单。 全世界有超过 200 亿人患有罕见和被忽视的疾病。 许多这些疾病是由 DNA 序列的微小变化引起的，通常只是单个 DNA 字母的变化。“在 Vertex 的镰状细胞病 CRISPR 试验中，格雷和其他患者的奇迹般的成功表明了 CRISPR 疗法改变生活的潜力，”中心主任 Fyodor Urnov 说 翻译的 基因组学 在 IGI，它专注于加速基于 CRISPR 的新疗法的开发过程。
在 IGI，我们经常收到来自患有罕见和被忽视疾病的人及其亲人的信息，他们问：“我们什么时候才能获得 CRISPR 治疗？” CRISPR 的潜力需要什么才能转变为广泛可用的真正疗法？
CRISPR 治疗罕见和被忽视疾病的途径
CRISPR 疗法的潜力带来了希望，但也给科学家、制药商和监管机构带来了挑战。 如果没有足够的患者进行临床试验，您如何测试治疗？ 如果只有少数人（或只有一个人）被诊断出患有该疗法可以治疗的疾病，您如何确定该疗法是否足够安全？ 当制药和生物技术公司无法盈利的患者太少时，您如何推动研究向前发展？
治疗通常如何到达医生办公室？
当科学家有了新疗法的想法时，他们就会开始临床前研究，这涉及实验室实验，以制定正确的配方并在分离的人体细胞和实验室动物中测试治疗方法。 这个过程需要数年时间，在美国，当研究人员向美国食品和药物管理局 (FDA) 提交他们的数据和人体测试计划时，该过程就结束了，称为临床试验。 如果数据和计划合理，FDA 将让研究人员开始测试治疗是否安全有效。 世界其他地区有自己的流程版本，遵循类似的步骤。
临床试验 分阶段完成，每个阶段都需要数年时间。 1 期临床试验通常只包括少数人，目标是确保实验治疗是安全的。 随着阶段的进展，入组的患者数量增加，除了安全性之外，临床医生开始评估治疗是否能改善患者的健康。 在第三或第四阶段之后，如果数据表明该疗法安全有效，FDA 或其他国家的类似管理机构可能会批准该疗法供广泛公众使用。 从临床前研究到批准，开发一种新疗法通常需要 10 到 15 年的时间。
罕见和被忽视的疾病面临着额外的障碍。 财政激励是最大的问题：开发一种新的疾病治疗方法非常昂贵。 制药和生物技术公司根据成功治疗的预期利润承担这些费用，患者群体越大，潜在利润就越大。 患者群体越小，收回研发成本和盈利的机会就越少。
“这个事实 基因组编辑 让原则上解决所有遗传疾病成为可能并不意味着生物技术公司将在实践中应对所有疾病。 在最好的情况下，进入临床试验需要三年时间，每种疾病的成本可能超过 6 万美元。 这些都是实现 CRISPR 承诺和解决未满足的医疗需求的巨大障碍，” Urnov 说。
美国食品和药物管理局开发了 孤儿药指定计划 为开发罕见（或“孤儿”）疾病的治疗创造特殊的经济激励。 自 400 年启动以来，该计划已帮助创造了 1983 种新疗法。然而，我们所知道的 95 种罕见遗传疾病中有 5000% 仍然没有改善疾病的治疗方法。 我们需要新的方法来促进稀有或个性化基因疗法产品的开发。
基因编辑疗法有何不同？
基因- 编辑疗法给研究人员和监管机构带来了一些独特的技术挑战。
- 寄送地址：该领域的许多研究人员都在考虑交付——弄清楚如何将基因编辑疗法应用于正确的细胞，以及 仅由 这些细胞——基因编辑治疗的最大技术挑战。 IGI的 交付集体 被组装来解决这个问题。
- 未知的副作用：研究人员和监管机构特别谨慎，因为该领域非常新，基因编辑治疗的潜在副作用仍有待发现。 研究人员专注于确保基因编辑只发生在目标区域 基因组，并且没有潜在的有害免疫系统对治疗的反应。
- 缺乏伴随诊断和其他评估措施：伴随诊断是衡量治疗效果的测试。 对于基因编辑治疗，研究人员可能想知道被编辑的细胞百分比或致病蛋白质的数量是否发生了变化。 对于罕见病，这类评估通常不存在，创建它们的成本是一个障碍。 IGI 的临床实验室目前正在为 加州大学联盟 CRISPR 试验 镰状细胞病.
平台技术：CRISPR 治疗的前进之路
如果你看看这些数字——5000 种疾病，每种疗法需要 10 到 15 年——时间似乎不可能长，即使世界各地的机构同时处理不同的疾病。 可以做些什么来加速这个过程？
罕见遗传病的一种解决方案可能是平台技术方法。 平台技术是指将治疗的所有部分标准化为一个现成的软件包，并且对于给定的疾病，只有平台的某些部分会发生变化。 你可以把它想象成订购墨西哥卷饼：你当地商店的每个墨西哥卷饼都可能有相同的玉米饼、豆类、米饭、鳄梨酱和酸奶油——这就是平台。 唯一改变的是满足订购墨西哥卷饼的人的需求的蛋白质成分：肉饼、烤鸡、豆腐牧师等。
在 CRISPR 基因组编辑中， 向导RNA 分子带来了 CAS号 蛋白质到 DNA 中的特定位点，由向导的序列决定。 Cas 蛋白在该位置对 DNA 进行切割，然后可以使用自定义 DNA 模板添加、删除或更改 DNA 字母。 因此，对于基于 CRISPR 的治疗，基本的墨西哥卷饼将是切割 DNA 的 Cas 蛋白、递送至细胞的方法、治疗方式以及患者接受的剂量。 唯一会改变的是指南的顺序 RNA 以及需要为不同编辑指定的任何 DNA 修复模板。
最终，这个想法是，一旦平台的各个部分被批准用于一种治疗，它们就不需要一次又一次地单独测试和批准，从而大大减少了研究、开发和临床测试的时间，以及在成本上。 对于更常见的被忽视疾病，这将大大降低启动临床试验所需的研究时间和成本。 对于超罕见疾病，FDA 可以使用紧急使用授权来授予使用该平台技术治疗小群患者甚至单个患者的许可。 事实上，FDA 正在积极致力于开发 指导 新的基因技术可以使患有极罕见疾病的患者受益。
在 IGI 开发平台
创建用于治疗遗传疾病的新平台方法是 IGI 转化基因组学中心 (CTG) 的重点，该中心位于伯克利 IGI 大楼的第一层。 CTG当前的旗舰项目是改进血液编辑方法 干细胞.
“编辑血液干细胞的工作始于为镰状细胞病创造一种新疗法，但编辑这些细胞也有可能治愈导致人们严重免疫功能低下的原发性免疫缺陷疾病，并最终导致血液 癌症 就像白血病一样，”乌尔诺夫说。
由以下人员领导的 CTG 团队 琳达 T. Vo 目前正在开发一个高通量、自动化的系统来设计和测试数千个引导 RNA，用于已知会导致骨髓衰竭综合征和原发性免疫缺陷的约 500 个基因，仅在美国，这些基因就共同影响了约 800,000 人。 通过这条管道，他们正在构建一个引导 RNA 库，准备用于靶向患者细胞中的这些突变。
“鉴于有 5,000 种遗传疾病，治疗镰状细胞病和原发性免疫疾病似乎是杯水车薪。 但我们愿景的核心是，我们将特定创新放在一起构成了平台解决方案的一部分，在这种情况下，从治疗一种疾病到另一种疾病将比回到原治疗方法更快、更便宜、更具可扩展性，”Urnov 说。 “我们非常希望在未来五年内与 UCSF 临床团队合作实现这一目标。 到那时，我可以看到，确定血液遗传疾病到进行 CRISPR 治疗需要不到一年的时间。 IGI 和 UCSF 只能治疗美国的一小部分人，更不用说全世界了，但因为我们是一所公立大学和非营利组织，我们将广泛提供蓝图和食谱，希望IGI 的 CRISPR 按需治疗方法将在全球范围内得到更广泛的复制。”
