基因组工程为镰状细胞疗法铺平道路
伯克利新闻 | 罗伯特·桑德斯 | 12 年 2016 月 XNUMX 日
一个由医生和实验室科学家组成的团队迈出了治愈镰刀的关键一步 细胞 疾病，使用 CRISPR-Cas9 基因编辑 修复 变异的 基因 对这种疾病负有责任 干细胞 来自受影响患者的血液。
他们第一次纠正了干细胞比例中的突变，该比例足够高，可以为镰状细胞患者带来实质性益处。
使用 CRISPR Cas9 治疗镰状细胞病：加州大学伯克利分校创新研究中心的研究员 Mark DeWitt 基因组学 倡议和新论文的第一作者，解释了进步的意义。 （加州大学伯克利分校 Roxanne Makasdjian 和 Stephen McNally 的视频）
来自加州大学伯克利分校、加州大学旧金山分校贝尼奥夫儿童医院奥克兰研究所 (CHORI) 和犹他大学医学院的研究人员希望将经过编辑的干细胞重新注入患者体内，并减轻该疾病的症状，该疾病主要折磨非洲人下降并导致贫血、痛苦的血液阻塞和早逝。
“我们对这项技术的前景感到非常兴奋，”加州大学伯克利分校创新基因组学计划研究的资深作者和科学主任雅各布康说。 “在将这种方法用于临床之前，还有很多工作要做，但我们希望它为镰状细胞病患者的新型治疗铺平道路。”
在小鼠的测试中，基因工程干细胞在移植后至少停留了四个月，这是确保任何潜在疗法都能持久的重要基准。
“这是一个重要的进步，因为我们第一次显示干细胞的校正水平足以使镰状细胞性贫血患者获得临床益处，”共同作者、儿科血液学家和肿瘤学家兼主任马克沃尔特斯说。加州大学旧金山分校贝尼奥夫奥克兰的血液和骨髓移植计划。
结果发表在 12 月 XNUMX 日的在线期刊《科学》上 翻译的 医学。
镰状细胞病是一种隐性遗传病，由编码 β-珠蛋白的基因的两个拷贝中的单一突变引起。 蛋白质 它构成了携氧分子血红蛋白的一部分。 这种纯合缺陷导致血红蛋白分子粘在一起，使红细胞变形为特征性的“镰刀”形状。 这些畸形细胞卡在血管中，导致阻塞、贫血、疼痛、器官衰竭和显着缩短寿命。 镰状细胞病在非裔美国人和撒哈拉以南非洲人口中尤为普遍，影响了全世界数十万人。
多机构团队的目标是发展 基因组 基于工程的方法，用于纠正每个患者自身干细胞中的致病突变，以确保新的红细胞是健康的。
镰状细胞的问题：镰状血细胞的形状使它们卡在血管中并阻塞血液流动，这可能导致镰状细胞病患者出现疼痛和感染。 （视频由美国血液学会提供）
该团队使用 CRISPR-Cas9 来纠正从镰状细胞患者的全血中分离出来的造血干细胞（成熟为红细胞的前体细胞）中的致病突变。 校正后的细胞会产生健康的血红蛋白，而突变细胞根本不会产生这种血红蛋白。
研究人员强调，未来的临床前工作将需要额外的优化、大规模小鼠研究和严格的安全性分析。 科恩和他的实验室与沃尔特斯合作，沃尔特斯是开发治疗方法的专家，如骨髓移植和 基因治疗 对于镰状细胞病，将在未来五年内启动早期临床试验以测试这种新疗法。
值得注意的是，研究小组可能能够应用本研究中描述的方法来开发其他血液疾病的治疗方法，例如 β-地中海贫血、严重联合免疫缺陷 (SCID)、慢性肉芽肿病、Wiskott-Aldrich 综合征和 Fanconi 贫血等罕见疾病，甚至艾滋病毒感染。
“镰状细胞病只是由基因组中的单个突变引起的众多血液疾病中的一种，”康说。 “很可能其他研究人员和临床医生可以使用这种基因编辑来探索治愈大量疾病的方法。”
犹他大学的共同资深作者 Dana Carroll 说：“为某些疾病开发治疗方法有一条明确的道路，”他在十多年前共同开发了第一个基因组编辑技术之一。 “很高兴看到基因编辑技术被带到实际应用中。”
一个镰状红细胞，左边，旁边是一个正常的红细胞。 在镰状细胞病中，β-珠蛋白基因的突变导致血红蛋白在身体组织中的低氧条件下聚合，使红细胞变形。 这导致毛细血管阻塞和患者疼痛发作。 （弗兰斯·库伊珀斯摄，加州大学旧金山分校贝尼奥夫儿童医院奥克兰）
这项工作是创新基因组学计划的成果，这是加州大学伯克利分校和加州大学旧金山分校的共同努力，旨在纠正 的DNA 使用 CRISPR-Cas9 研究人类疾病的基础突变，这是一项由加州大学伯克利分校的科学家共同开发的开创性技术，使基因组编辑比以往任何时候都更容易、更有效。
该项目还利用了 UCSF Benioff Children's Hospital Oakland（镰状细胞病研究和治疗的主要中心）医生和科学家的专业知识，以及 Carroll 在基因组工程领域的专业知识。
除了 Corn、Walters 和 Carroll，其他合著者还有加州大学伯克利分校的 Mark DeWitt、Nicolas Bray、Tianjiao Wang 和 Therese Mitros； CHORI 的 Wendy Magis、Seok-Jin Heo、Denise Muñoz、Dario Boffelli 和 David Martin； 加利福尼亚州普莱森顿 Bio-Rad 实验室的 Jennifer Berman； 加州大学洛杉矶分校的 Fabrizia Urbinati 和 Donald Kohn。
该研究得到了美国国立卫生研究院、李嘉诚基金会、西贝尔学者基金、约旦家庭基金和多丽丝杜克慈善基金会的支持。
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成人造血干细胞/祖细胞镰状细胞突变的无选择基因组编辑
科学转化医学 | Mark A. DeWitt, et al | 12 年 2016 月 XNUMX 日
