Controlar la actividad de CRISPR-Cas es importante para la edición del genoma segura y eficaz. En particular, modular la actividad espacial y temporal de los sistemas CRISPR-Cas es fundamental para las aplicaciones terapéuticas humanas de la edición de genes, ya que la activación constitutiva de las proteínas Cas puede provocar efectos fuera del objetivo como translocaciones cromosómicas y / o genotoxicidad. Buscamos activadores, inhibidores o interruptores de la actividad Cas que permitan el control espacial y temporal de las proteínas Cas para optimizar su actividad terapéutica y minimizar cualquier pasivo toxicológico.

Descubrimientos recientes han identificado inhibidores de moléculas pequeñas y basados ​​en proteínas contra Streptococcus pyogenes Cas9. Sin embargo, muchas otras proteínas Cas se han mantenido hasta ahora "sin drogas".

La enzima Cas12a tiene una amplia utilidad para la ingeniería del genoma. Aunque el laboratorio de Doudna ha identificado proteínas anti-CRISPR que inhiben Cas12a, no se han encontrado inhibidores de moléculas pequeñas de este efector.

En este proyecto, estamos utilizando plataformas de detección de ligandos covalentes habilitadas por quimioproteómica para apuntar a puntos calientes endógenos y diseñados dentro de Cas12a para modular su función: inhibición, activación, degradación o alteración conformacional.