Es un momento extraordinario para el desarrollo de-terapias basadas en CRISPRA finales de 2023, vimos la primera aprobación de un medicamento basado en CRISPR: Casgevy, una cura para anemia falciforme (SCD por sus siglas en inglés), y beta talasemia dependiente de transfusiones (TDT). El IGI ha seguido el progreso de los ensayos clínicos de CRISPR desde que comenzaron, y este hito se había anticipado hace algún tiempo, pero su velocidad aún es notable.
"Pasar del laboratorio a ser una terapia CRISPR aprobada en sólo 11 años es un logro verdaderamente notable", dice la fundadora de IGI, Jennifer Doudna. “Me complace especialmente que la primera terapia CRISPR ayude a los pacientes con anemia falciforme, una enfermedad que durante mucho tiempo y desafortunadamente ha sido desatendida por el establecimiento médico. Esta es una victoria para la medicina y para la equidad en salud”.
Al tener una terapia basada en CRISPR en la línea de meta, estamos entrando en una nueva fase en el desarrollo clínico de la edición del genoma En medicina.
"A este punto, todas las hipótesis, las palabras 'potencialmente', 'podría' o 'en principio' han desaparecido", dice Fyodor Urnov, Director de Tecnología y Traduccióndel IGI. “CRISPR es curativo. Dos enfermedades menos, faltan 5,000 más”.
El entusiasmo en este campo todavía tiene que enfrentar algunos obstáculos importantes en el mundo real. En general, el panorama de la medicina CRISPR ha cambiado significativamente desde nuestra última actualización y en la pasada primavera de 2023. Las fuerzas del mercado han reducido la inversión de capital de riesgo en biotecnología. Los inversores quieren ver rentabilidad, lo que significa que las empresas están muy enfocadas en los ensayos clínicos y en lanzar nuevos productos al mercado lo más rápido posible para recuperar la inversión. En combinación con el alto precio de los ensayos clínicos, la presión financiera ha provocado despidos en varias empresas centradas en CRISPR y un mayor enfoque en sus productos más desarrollados, en lugar de desarrollar nuevos tratamientos y expandir en otras áreas de enfermedades. Este año, vemos un ensayo en una sola área de enfermedad nueva: la autoinmunidad.
Los enfoques innovadores para regular las terapias CRISPR y respaldar los ensayos clínicos, especialmente para enfermedades raras, podrían ayudar a ampliar el proceso. Tocaremos esto más al final del artículo. Primero, cubriremos los ensayos clínicos actuales.
TRASTORNOS DE LA SANGRE
La enfermedad de célula falciforme (ECF) y la beta talasemia (TDT),otro trastorno genético que afecta a la hemoglobina en los glóbulos rojos, estuvieron entre los primeros objetivos de los tratamientos basados en CRISPR. CRISPR Therapeutics y Vertex, los creadores de Casgevy, así como varios otros grupos, adoptan el enfoque de inducir expresión de hemoglobina fetal (HbF), un tipo de hemoglobina que normalmente sólo se encuentra en fetos y bebés muy pequeños. Si el gen de la hemoglobina fetal estuviera “activada” en los adultos, puede hacer el trabajo de la hemoglobina adulta sana que les falta a las personas con ECF y TDT.
LA APROBACIÓN DE CASGEVY
El 16 de noviembre de 2023, la Agencia Reguladora de Medicamentos y Productos Sanitarios del Reino Unido aprobó Casgevy para el tratamiento de la ECF y la TDT en pacientes de 12 años. La Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. (FDA) aprobó la ECF el 8 de diciembre de 2023. Estos fueron las primeras aprobaciones de una terapia basada en CRISPR. Desde entonces, Casgevy ha sido aprobado en los EE. UU. para el tratamiento de TDT, aprobado en la UE y aprobado condicionalmente en Bahrein. Se está revisando una propuesta regulatoria con la FDA de Arabia Saudita, y la propuesta está prevista en Canadá en 2024.
Estas aprobaciones se producen tras los datos de un ensayo de fase 3 en adultos y niños con ECF grave o TDT. CRISPR Therapeutics y Vertex han compartido datos de 17 pacientes con ECF y 27 pacientes con TDT: los resultados son espectaculares y duraderos.
Después del tratamiento, 25 de 27 personas con TDT ya no dependían de transfusiones; algunos durante más de tres años. Los otros dos pacientes tuvieron reducciones significativas en la frecuencia de transfusiones (80%, 96%). 16 de 17 pacientes con ECF no presentan las crisis vasooclusivas que caracterizan la enfermedad después del tratamiento. El otro paciente se ha mantenido libre de hospitalizaciones relacionadas con crisis vaso-oclusivas.
En todos los pacientes que recibieron Casgevy, se produjeron aumentos de la hemoglobina fetal en los primeros meses y se mantuvieron a lo largo del tiempo. Incluso sin reparar directamente las mutaciones que causan SCD o TDT, este tratamiento parece ser una cura funcional para SCD y TDT. Escuche a Victoria Gray, una participante con ECF que experimentó una recuperación notable desde que se sometió al tratamiento.
Queda mucho por ver sobre el acceso a Casgevy. El primer problema es el acceso a la tecnología: el tratamiento es difícil de fabricar y suministrar. Existen pocas ubicaciones en los Estados Unidos o en otros continentes que poseen la capacidad técnica y la experiencia para administrar el tratamiento.
El segundo desafío es el acceso financiero. Casgevy tiene un precio de alrededor de 2 millones de dólares por paciente. Debido a que el costo de la atención de por vida para las personas con ECF o TDT es tan alto, cubrir el tratamiento puede ser una buena estrategia, particularmente en países con sistemas de salud de una sola entidad pública. En Estados Unidos, la estructura de incentivos puede resultar más desafiante. Estaremos atentos a cómo se desarrollan los seguros y la cobertura de Medicaid en la vida real.
Además de las cuestiones de acceso y fijación de precios, existen consideraciones de riesgo. La quimioterapia requerida antes de administrar el tratamiento CRISPR es dura para los pacientes y conlleva el riesgo de efectos secundarios graves. La mejora de la seguridad y la experiencia del paciente, así como la reducción de costos, están impulsando la investigación continua sobre terapias de próxima generación.
OTROS ENSAYOS DE SCD Y TDT
Editas Medicine también está realizando ensayos de fase 1/2 para personas con ECF grave y TDT, pero utilizando un sistema CRISPR con una Cas12a proteína en lugar de la proteína más famosa Cas9 . Su enfoque, similar al de Casgevy, es crear ediciones que activen la HbF. Esta es la primera vez Cas12 ha sido utilizado en un ensayo clínico. Hasta el momento han sido tratados 17 participantes. No se han informado eventos adversos graves y la eficacia parece ser tan fuerte como la de Casgevy: todos los pacientes con ECF (11) muestran aumentos importantes en los niveles de hemoglobina fetal y no han tenido eventos vaso-oclusivos desde que recibieron el tratamiento. (un mínimo de cinco meses). Los 6 pacientes con TDT también presentaron fuertes aumentos de hemoglobina que anulan la necesidad de transfusión. El tratamiento ha sido dado. droga huérfana y RMAT designaciones de la FDA. Editas planea tratar a más participantes en EE. UU. y Canadá y compartirá más datos en el verano de 2024.
En enero de 2024, Beam Therapeutics anunció que había dosificado al primer participante en su ensayo de fase 1/2 en EE. UU. de un bases Terapia de edición para la ECF grave. Haz está usando edición de base para encender la HbF. La edición base es una versión de la tecnología CRISPR-Cas9 que cambia una sola letra singular letras, o nucleótidos, sin crear doble hebra roturas en el ADN, lo que reduce ciertos riesgos de seguridad. Beam planea administrar dosis a otros dos participantes pronto y espera compartir datos en la segunda mitad de 2024.
Un ensayo de fase 1 del UC Consortium es actualmente el único ensayo sin fines de lucro en el espacio y el único que tiene como objetivo reparar directamente la mutación SCD. Se retrasó debido a problemas de fabricación, pero planea comenzar a inscribirse a principios de 2025.
Más información:
- La FDA aprueba las primeras terapias genéticas para tratar a pacientes con anemia de células falciformes
- La FDA aprueba el primer tratamiento de edición genética para enfermedades humanas
MEJORANDO LOS TRATAMIENTOS CRISPR PARA SCD Y TDT
CRISPR Therapeutics y Beam están siguiendo estrategias para la edición in vivo de SCD y TDT. En este momento, todas las terapias son ex vivo: las células se extraen del cuerpo, se editan y se controla su calidad en un laboratorio especial, y luego se devuelven al cuerpo después de que el paciente se somete a una quimioterapia intensiva. La terapia in vivo significaría administrar el medicamento genoma,-de edición directamente en el cuerpo del paciente, donde se editarán las células.
Ambas compañías también están investigando la reducción de la carga del acondicionamiento de la quimioterapia dirigiendo la quimioterapia a células específicas con anticuerpos, lo que en última instancia permite el uso de dosis más bajas. Aunque CRISPR Therapeutics está más avanzado, toda esta investigación se encuentra en una etapa inicial. Pero es algo a lo que hay que estar atento: si tienen éxito, estos avances reducirían la carga para los pacientes y la edición in vivo podría hacer que el tratamiento sea mucho más accesible.
“No tengo ninguna duda de que en una década trasladaremos la edición fuera del ámbito de la unidad de trasplante de médula ósea y a un entorno donde el paciente reciba una inyección intravenosa. El camino pasa por el formidable obstáculo del riesgo de que suceda algo malo”, afirma Urnov. “Cuando editas células fuera del cuerpo, realizas pruebas de control de calidad. Cualquier régimen de edición in vivo para la anemia de células falciformes, por definición, no puede implicar este paso de control de calidad”.
INFECCIÓN BACTERIANA CRÓNICA
Infecciones del tracto urinario (ITU) son una infección común que afecta desproporcionadamente a las mujeres y provoca más de 8 millones de visitas a los proveedores de atención médica cada año. Si bien la mayoría de las infecciones urinarias se tratan fácilmente con un tratamiento breve con antibióticos, a veces los antibióticos son ineficaces o la infección sigue reapareciendo, lo que provoca infecciones urinarias crónicas.
El tratamiento actualmente en ensayos clínicos es un cóctel de tres bacteriófagos combinados con CRISPR-Cas3, diseñado para atacar el genoma de las tres cepas de E. coli responsables de alrededor del 95% de las ITU. La destrucción del genoma mata a estas bacterias fotosintéticas.
Los bacteriófagos, o fagos para abreviar, son virus que atacan a las bacterias. En este tratamiento, además de la acción natural de los fagos que mata las bacterias, los bacteriófagos están diseñados para contener CRISPR-Cas3 en su genoma. Menos conocido que su famoso primo Cas9, Cas3 destruye el ADN en las regiones genéticas que pretende encontrar. En este tratamiento, el sistema CRISPR-Cas3 está diseñado para apuntar a los genomas del objetivo E. coli de interés. Locus Biosciences administró el tratamiento directamente a la vejiga a través de un catéter.
Locus Biosciences completó su ensayo de fase 1b con sede en EE. UU. en febrero de 2021. El ensayo de Locus fue el primer ensayo que utilizó una terapia basada en CRISPR para tratar infecciones. También es el primer ensayo que utiliza la proteína Cas3. En comunicados de prensa, Locus informó que los resultados del ensayo respaldaron la seguridad y tolerabilidad de la nueva terapia, sin efectos adversos relacionados con el fármaco. Aún no se han publicado datos, pero Locus dice que los resultados iniciales muestran una disminución en el nivel de E. coli en la vejiga de los participantes que recibieron el tratamiento basado en CRISPR.
Locus comenzó a inscribir participantes para un ensayo de fase 2/3 en 2022 y anunció la dosificación del primer participante en septiembre de 2022. Planean inscribir a aproximadamente 800 participantes de EE. UU. y la Unión Europea. No se han informado actualizaciones clínicas ni datos provisionales.
Más información:
ENFERMEDAD DEL PLEGAMIENTO DE PROTEÍNAS
Amiloidosis hereditaria por transtiretina (hATTR) es una enfermedad mortal causada por mutaciones en una sola letra del ADN en el gen TTR, lo que da lugar a una versión defectuosa de la proteína TTR. ATTR tiene similitudes con otras enfermedades neurológicas que involucran mal plegamiento de proteínas y amiloidosis, incluidas las enfermedades de Alzheimer y Parkinson. El tratamiento que se está investigando utiliza herramientas CRISPR-Cas9 para reducir la cantidad de proteína TTR defectuosa que produce el cuerpo y se administra en una dosis única por vía intravenosa.
Este es el primer ensayo clínico de una terapia CRISPR-Cas9 administrada en un nanopartícula lipídica (PNL). Los LNP tienen tendencia a acumularse en el hígado. La TTR se produce principalmente en el hígado, por lo que las LNP son una opción inteligente para llevar el tratamiento a donde se necesita. Este es también el primer ensayo que administra componentes de edición del genoma de forma sistémica, es decir, a todo el cuerpo en lugar de a un tipo específico de célula o tejido.
El ensayo, patrocinado por Intellia Therapeutics con sedes en la UE, el Reino Unido y Nueva Zelanda, tiene dos brazos y dosificó a los primeros participantes a finales de 2020. Un brazo estudia a pacientes con síntomas de neuropatía y el otro estudia a pacientes con síntomas de miocardiopatía. Entre los dos grupos, se han informado datos de eficacia en 62 participantes en una variedad de dosis. Incluso con la dosis de tratamiento más baja, hay una reducción profunda (>85%) en la cantidad de proteína tóxica en el torrente sanguíneo de los participantes, con una reducción superior al 90% para los participantes que reciben la dosis más alta. Todos los pacientes muestran una reducción sostenida de la proteína TTR a lo largo del tiempo, incluidos los pacientes para quienes se informaron hallazgos durante dos años. Como los niveles de proteína TTR se correlacionan con la gravedad de la enfermedad, los investigadores son muy optimistas sobre los resultados de los participantes. Se han observado algunos efectos secundarios, siendo particularmente comunes los eventos leves relacionados con la infusión. 7 de 65 participantes experimentaron efectos adversos graves. Todos los pacientes permanecen en el estudio y se ha seleccionado una dosis en el medio del rango de prueba para seguir adelante con más pruebas.
Intellia obtuvo la aprobación de la FDA para seguir adelante con un estudio de fase 3 de NTLA-2001. Este estudio será doble ciego y controlado con placebo e incluirá participantes en los EE. UU. y de otras partes del mundo. Estos ensayos tendrán como objetivo recopilar datos de eficacia suficientes para la aprobación del tratamiento por parte de la FDA y otras agencias reguladoras.
Más información:
- Edición de genes en vivo para la amiloidosis por transtiretina utilizando CRISPR-Cas9 —Gilmore et al., New England Journal of Medicine
- Los últimos datos de Intellia
ENFERMEDAD INFLAMATORIA
In angioedema hereditario (AEH), un individuo sufre ataques graves de inflamación que provocan hinchazón, a menudo en los brazos, las piernas, la cara, los intestinos o las vías respiratorias. Estos ataques son dolorosos y la inflamación de las vías respiratorias puede poner en peligro la vida. Sin tratamiento, los ataques ocurren cada 1 a 2 semanas y duran de 3 a 4 días cada uno. El AEH afecta aproximadamente a 1 de cada 100,000 personas.
El tratamiento que se encuentra actualmente en ensayos clínicos utiliza herramientas CRISPR-Cas9 para reducir la cantidad de una proteína inflamatoria que produce el cuerpo. Como en el tratamiento hATTR, el objetivo no es reparar un gen, sino break un gen para detener el proceso de una enfermedad. Al igual que en hATTR, el hígado es el sitio principal de producción de proteínas e Intellia Therapeutics volvió a utilizar nanopartículas lipídicas para administrar la terapia. Se trata de un tratamiento sistémico in vivo, administrado por vía intravenosa en una sola dosis.
Para AEH, los investigadores usarán análisis de sangre para ver si los componentes de edición del genoma reducen con éxito los niveles de proteínas que causan inflamación, así como la cantidad de ataques de inflamación después del tratamiento.
Los ensayos en etapa inicial están diseñados para probar la seguridad y encontrar la dosis adecuada del tratamiento. Intellia comenzó a administrar dosis a pacientes en Nueva Zelanda en 2020, probando un rango de 3 dosis en un total de 10 participantes. La mayoría de los participantes no han tenido ataques en el intervalo entre el tratamiento y su seguimiento más reciente, de hasta 13 meses. Cuatro meses después del tratamiento, hubo una reducción en la cantidad de proteína inflamatoria de un promedio del 64% en el grupo de dosis más baja y de más del 90% en el grupo de dosis más alta. El tratamiento ha sido bien tolerado en todos los niveles de dosis, sin efectos adversos graves. Seis participantes interrumpieron el uso de sus otros tratamientos preventivos de AEH y permanecieron libres de ataques. Estos resultados son extremadamente alentadores y sugieren que el tratamiento único puede representar una cura funcional para este tipo de AEH.
Los participantes de Nueva Zelanda, EE. UU. y otros lugares recibieron dosis para la fase 2 del ensayo, pero aún no se han publicado resultados. Intellia planea iniciar una prueba global de fase 3 a finales de este año.
La FDA de EE. UU. ha administrado el tratamiento. droga huérfana y RMAT designaciones. En la UE, la Agencia Médica Europea ha concedido al tratamiento la designación de fármaco huérfano y PRIME. En el Reino Unido, al tratamiento se le ha concedido un Pasaporte de Innovación, que es similar al programa Fast Track de la FDA.
Más información:
- Nota de prensa de Intellia con los últimos datos clínicos
- Edición genética in vivo CRISPR-Cas9 de KLKB1 para el angioedema hereditario
CÁNCERES
En la inmunoterapia CAR-T, los investigadores modifican genéticamente las células T a contener un receptor que reconozca la respuesta del paciente a las células cancerosas indicándoles a las células T que ataquen. El CAR-T aprobado por la FDA elaborado con técnicas de terapias de genes en 2017 y ha demostrado ser un enfoque eficaz. Con CRISPR, los investigadores esperan hacerlo aún más poderoso.
La mayoría de las terapias CAR-T son autólogas: las células se toman de un paciente individual, se editan, se multiplican y luego se vuelven a colocar en el mismo paciente. CAR-T es autólogo y tiene beneficios duraderos para personas con células cancerosas. El tratamiento se completa con una sola dosis, pero el proceso es caro, requiere mucho tiempo y pocas facilidades pueden hacerlo. Y a veces el proceso de fabricación simplemente no funciona, produce células de baja potencia o las personas mueren a causa de su enfermedad mientras esperan que se complete la fabricación.
Un enfoque central para los investigadores de CRISPR en los últimos años ha sido crear alogénicos. Células CAR-T: células de un donante sano. Estas células se editan para atacar a las células cancerosas y evitar ser atacadas por el sistema inmunológico del receptor, y luego se multiplican en grandes lotes que pueden administrarse a un gran número de receptores cuando lo soliciten. Se esperaba que los productos alogénicos redujeran el costo, el tiempo hasta el tratamiento y proporcionaran células de alta calidad constante.
"Las células CAR-T alogénicas son increíblemente desafiantes porque es necesario luchar contra el cáncer, pero también es necesario luchar contra el sistema inmunológico del huésped que puede rechazar las células CAR-T", dice Justin Eyquem, investigador del cáncer con sede en UC San Francisco. “Lo que hemos estado viendo en los últimos años es que inicialmente hay una alta tasa de respuesta a la terapia CAR-T alogénica, pero luego las células CAR-T son rechazadas y por eso tenemos recaídas frecuentes. Utilizando células autólogas similares, hemos observado respuestas anti-tumorales más prolongadas”.
En este punto, las células CAR-T alogénicas se están utilizando en gran medida como un puente hacia los transplantes de células madre para tratar leucemias y linfomas, mientras que las células autólogas son una terapia completa por sí solas. Hasta ahora, las células CAR-T alogénicas no han cumplido las grandes esperanzas puestas en ellas y el entusiasmo de los inversores parece haberse enfriado, pero los investigadores continúan buscando nuevas formas de hacerlas más efectivas porque ofrecerían ventajas significativas en costo y escalabilidad. Aún así, las empresas continúan mejorando sus células CAR-T autólogas, incluyendo la introducción de ediciones adicionales para ayudarlas a evadir el rechazo del sistema inmunológico del paciente.
LEUCEMIAS Y LINFOMAS
Anteriormente informamos que CRISPR Therapeutics estaba probando dos tipos de células CAR-T alogénicas modificadas con CRISPR en ensayos clínicos de fase 1. Uno de ellos se centró en la CD70, una proteína que suele estar presente en la superficie de las células cancerosas en los linfomas y algunos tumores sólidos. El otro tratamiento de CRISPR Therapeutics se dirige a CD19, una proteína que suele estar presente en la superficie de las células cancerosas en la leucemia y el linfoma. Lea más sobre estos tipos de cánceres en 2022's análisis profundo de ensayos clínicos.
Después de compartir datos positivos de estos ensayos, CRISPR Therapeutics decidió cerrarlos y, en su lugar, abrió ensayos de fase 1/2 con los mismos objetivos, pero presentando su tecnología de próxima generación. Estos cambios incluyen ediciones de dos genes más, Renase-1 y TGFBR-2, que actúan como frenos en la actividad anticancerígena de las células T. CRISPR Therapeutics informa que los tratamientos de próxima generación tienen mejores perfiles de fabricación y producen más células CAR-T por lote. El tratamiento dirigido a CD70 se está probando en personas con carcinomas de riñón y otros tumores sólidos. El tratamiento dirigido a CD19 se utiliza en personas con ciertos tipos de linfomas y leucemias.
Otros dos grupos han obtenido resultados impresionantes centrándose en el CD19 para los linfomas no Hodgkin agresivos y difíciles de tratar. Caribou Biosciences está probando células CAR-T que, además de atacar el CD19, tienen una segunda modificación genética: el knockout, es decir, la desactivación genética, del PD-1, un gen que las células cancerosas aveces utilizan para evadir el sistema inmunológico. En general, el tratamiento fue tolerado bien y con un perfil de seguridad aceptable. En un ensayo de fase 1 realizado en EE. UU. con 16 participantes, 15 respondieron al tratamiento y siete de 16 (44%) tuvieron una remisión completa que duró seis meses o más. La remisión completa más larga mantenida en el último informe de datos fue de 24 meses. La FDA ha concedido su producto RMAT, Vía Rápiday droga huérfana designaciones. En este momento, Caribou está inscribiendo a 30 participantes adicionales de EE. UU., Australia e Israel para ayudar a determinar qué dosis usar en un ensayo de fase 3. Tienen la intención de pasar directamente de la fase 1 a un ensayo fundamental de fase 3, iniciando el ensayo de fase 3 a finales de 2024.
En 2023, Caribou inició dos ensayos más de CAR-T alogénicos de fase 1. Sus células CAR-T anti-BMCA se dirigen a combatir múltiples mielomas y sus células CAR-T anti-CLL-1 se dirigen a combatir la leucemia mieloide aguda. Ambos ensayos se realizan en Estados Unidos. Aún no se han informado resultados.
Un equipo del Centro de Investigación Biomédica del NIHR Great Ormond Street Hospital del Reino Unido compartió los resultados de un pequeño ensayo de fase 1 que logró sus objetivos de seguridad. Este se realizó utilizando células dirigidas a CD19 en niños con leucemias de células B. En conjunto, esto pinta un panorama prometedor para los avances en el tratamiento del cáncer de sangre.
Más información:
- Más información sobre CAR-T dirigido a CD19
- Más sobre los efectos de dirigirse a CD70 en linfomas cutáneos & la designación RMAT para esta indicación
- Publicación de Caribou de los datos de la fase 1
- Las células CAR-T no virales, específicamente dirigidas, logran una alta seguridad y eficacia en B-NHL - Naturaleza sobre el estudio de Bioray
- Ensayo clínico de fase 1 de células T universales CAR19 diseñadas con CRISPR para el tratamiento de niños con leucemia de células B refractaria - Documento de Science Translational Medicine sobre el estudio del grupo del Reino Unido
En 2022, el mismo grupo de Great Ormond Street informó haber tratado a un adolescente con células CAR-T elaboradas con edición de bases, un tipo de edición basada en CRISPR que puede realizar pequeños cambios en el ADN sin crear una rotura de doble cadena. Este fue el primer uso de la edición de bases en un ensayo clínico. La adolescente, Alyssa, fue tratada con células CAR-T anti-CD7 editadas con bases, elaboradas a partir de células alogénicas o de donantes. El tratamiento condujo a la remisión y sirve como puente hacia un trasplante de células madre, que pueden curar la leucemia. En 2023, el grupo publicó un artículo con los resultados de dos adolescentes más con leucemia. Uno de ellos había recibido con éxito el tratamiento CAR-T, había entrado en remisión y estaba esperando un trasplante. El otro respondió al tratamiento pero murió a causa de una infección micológica.
Los efectos secundarios del tratamiento incluyeron una respuesta inflamatoria significativa en forma de síndrome de liberación de citoquinas e infecciones oportunistas por depresión del sistema inmunológico. Si bien estos efectos secundarios son importantes, deben superarse con los resultados sin el tratamiento. Cada uno de estos adolescentes había sido tratado previamente pero habían recaído. En ese momento el pronóstico era muy malo y la alternativa fueron los cuidados paliativos. El grupo pretende tratar a un total de 10 pacientes en este estudio de fase 1 y esperamos ver más resultados compartidos en el futuro.
Beam Therapeutics, una empresa de biotecnología que utiliza la edición de bases, informó haber administrado al primer paciente en su fase 1/2 un tratamiento anti-CD7 CAR-T para la leucemia y el linfoma de células T. Sus células también tienen ediciones para eliminar la expresión de tres genes adicionales. La inscripción está en curso y esperan informar los datos en la segunda mitad de 2024.
Más información:
- Células T CAR7 editadas con bases para la leucemia linfoblástica aguda de células T en recaída
- Un 'lápiz' de edición genética salva a dos adolescentes que mueren de cáncer y pone su leucemia en remisión
CÁNCERES DE TUMOR SÓLIDO
Anteriormente informamos datos alentadores del ensayo de CRISPR Therapeutics que utilizó sus células CAR-T alogénicas dirigidas a CD70 en individuos con tumores sólidos de riñón. CRISPR Therapeutics ha dejado de investigar este tratamiento y se ha centrado en una versión de próxima generación de la terapia con ediciones de objetivos genómicos adicionales. Esperamos que los resultados iniciales de este ensayo se informen a finales de este año.
Hay al menos otros tres ensayos de fase 1 en curso para cánceres sólidos, incluyendo los cánceres gastrointestinales y derivados de células epiteliales, como los cánceres de mama y pancreático, pero aún no se han publicado resultados de estos.
Más información:
- CRISPR Therapeutics publica datos sobre el tratamiento del carcinoma renal
- PACT Pharma informa datos del primer estudio clínico que utiliza CRISPR para sustituir un gen en las células inmunológicas de los pacientes para tratar el cáncer
- Reemplazo preciso no-viral del receptor de células T para terapia celular personalizada - Naturaleza con datos del ensayo PACT
ENFERMEDAD CARDIOVASCULAR
Los niveles altos de colesterol LDL (el llamado “colesterol malo”) son un factor de riesgo importante para enfermedades cardiovasculares y muerte prematura. La genética juega un papel en los niveles de colesterol. Algunas personas tienen mutaciones en el gen PCSK9 que conducen a la hipercolesterolemia familiar: una condición hereditaria que causa niveles peligrosamente altos de colesterol independientemente de la dieta y el ejercicio.
En 2022, Verve Therapeutics comenzó su ensayo para un subtipo de hipercolesterolemia familiar utilizando un editor base entregado por nanopartículas lipídicas (LNP). La edición de bases es una forma de edición basada en CRISPR que puede realizar pequeños cambios en las secuencias de ADN sin provocar una rotura de doble cadena en el ADN. Las roturas de doble cadena crean riesgos únicos para las células y la edición base, cuando corresponda, puede ser una alternativa más segura a la edición convencional basada en CRISPR. En este caso, el editor está diseñado para realizar un cambio de una sola letra en el gen PCSK9. Como en el caso de hATTR y HAE, el hígado es el principal sitio de producción de la proteína en cuestión. Las nanopartículas lipídicas tienen una afinidad natural por el hígado, por lo que la infusión de LNP es una opción clara para su administración. Debido a que la entrega no es viral, los componentes CRISPR solo deben estar presentes de manera transitoria, minimizando el riesgo de ediciones no deseadas.
Este ensayo de fase 1 ha estado en curso en Nueva Zelanda y el Reino Unido. El primer participante recibió el tratamiento en julio de 2022 y un total de 10 participantes han recibido el tratamiento. Los primeros tres participantes recibieron una dosis baja y, una vez establecida la seguridad, los siguientes participantes recibieron dosis medias o altas del tratamiento. Los dos participantes que recibieron la dosis media vieron una reducción del 39% y el 48% en el colesterol LDL, respectivamente, mientras que el participante que recibió la dosis más alta vio una reducción del 55%. Estos cambios se han mantenido estables durante seis meses y se está realizando un seguimiento. Se trata de reducciones mayores que las observadas con las estatinas, el tratamiento convencional para el colesterol LDL alto. Los niveles de proteína PCSK9 en sangre también son más bajos.
Algunos participantes experimentaron eventos adversos leves, incluyendo síntomas similares a los de la gripe. Sin embargo, también hubo tres eventos cardiovasculares graves. Se determinó que dos de estos eventos, con el que provocó la muerte, se debieron a una enfermedad arterial coronaria subyacente grave, mientras que se determinó que uno estaba potencialmente relacionado con el tratamiento.
Originalmente, el ensayo estaba destinado a inscribir también a participantes estadounidenses, pero se suspendió en los EE. UU. debido a una solicitud de la FDA de datos adicionales sobre el tratamiento en sí y sobre los riesgos de editar en células de línea germinal (es decir, espermatozoides y óvulos). Después de proporcionar más datos, Verve obtuvo luz verde para reanudar el ensayo en los EE. UU. en octubre de 2023. Actualmente, Verve está inscribiendo a más participantes para las cohortes de dosis media y alta. Planean iniciar un ensayo de fase 2 controlado con placebo en 2025.
Más información:
- El primer ensayo de 'edición de bases' en humanos reduce el colesterol, pero plantea preocupaciones de seguridad
- Un nuevo tratamiento de edición genética reduce el colesterol peligroso en un pequeño estudio
- Últimos datos de Verve
En 2023, CRISPR Therapeutics inició dos ensayos de fase 1 para objetivos adicionales para las enfermedades cardiovasculares. Al igual que el ensayo Verve, se basan en la entrega de LNP al hígado.
Un ensayo se centra en la proteína 3 similar a la angiopoyetina (ANGPTL3). Las personas que naturalmente tienen variantes genéticas de ANGPTL3 poseen niveles reducidos de la proteína tienen niveles reducidos de lípidos o grasas en la sangre y un riesgo reducido de enfermedad cardíaca. El otro ensayo se centra en la lipoproteína(a) (Lp(a)). Los niveles altos de Lp(a) también están asociados con enfermedades cardíacas. A diferencia del ensayo PCSK9, que se dirige a una variante genética relativamente rara asociada con enfermedades cardíacas, estos dos ensayos tienen como objetivo modificar el "tipo salvaje" o la versión común de un gen en individuos que pueden o no tener riesgos genéticos de enfermedad cardiovascular. Si tienen éxito, estas terapias estarían dirigidas a sectores mucho más amplios de la población. De hecho, aproximadamente una de cada cinco personas en los Estados Unidos y en todo el mundo tiene niveles elevados de Lp(a). También tienen planes de apuntar a PCSK9 en el futuro.
"Las estatinas como Lipitor no se probaron inicialmente para la prevención de enfermedades cardiovasculares en la población general", dice Urnov. “Se probaron por primera vez en personas con enfermedades cardiovasculares graves debido a hiperlipidemia genética. Luego se probaron en personas con enfermedades cardiovasculares significativas y no genéticas. Finalmente, para la prevención de enfermedades cardiovasculares. Este es el modelo que están siguiendo Verve y CRISPR Therapeutics: primero editar estos genes en personas con variantes genéticas peligrosas. Pero sabemos por otras investigaciones que la edición de estos genes podría prevenir las enfermedades cardiovasculares en general. La verdadera pregunta es qué tan rápido pasan de la enfermedad genética a la prevención”.
VIH / SIDA
En 2022, los primeros participantes recibieron dosis en un ensayo estadounidense que utilizó CRISPR para tratar VIH. El tratamiento experimental utiliza moléculas de edición del genoma CRISPR para apuntar a la secuencia de ADN del VIH almacenada en el genoma de la célula huésped. En el trabajo preclínico, la guía ARNs guía dirigen la proteína Cas9 para que se corte en dos sitios dentro del genoma del VIH, extirpando quirúrgicamente la mayor parte del genoma y eliminando eficazmente el VIH de la célula. El tratamiento CRISPR es administrado por un AAV9 vector viral y administrado mediante infusión en un único tratamiento.
El ensayo de fase 1, patrocinado por Excision Biotherapeutics, es el primero dirigido al VIH o cualquier otra infección viral crónica. El primer participante recibió la dosis en julio de 2022 y desde entonces se ha administrado la dosis a dos participantes más. En octubre de 2023, no hubo informes de efectos adversos graves significativos. La compañía planea administrar una dosis más alta del tratamiento a una segunda cohorte, ahora que se ha demostrado una seguridad básica. Este tratamiento ha sido administrado por la FDA. Vía Rápida designacion.
Más información:
DIABETES
Los investigadores llevan mucho tiempo interesados en trasplantar células pancreáticas sanas a personas con diabetes tipo 1 (T1-D). Si bien los ensayos clínicos en curso en esta área muestran que el trasplante de células pancreáticas puede beneficiar enormemente a las personas con diabetes tipo 1, las personas que reciben trasplantes de células pancreáticas convencionales deben tomar medicamentos que supriman el sistema inmunológico de forma continua para que su cuerpo no ataque las células trasplantadas. Los medicamentos inmunosupresores pueden tener efectos secundarios graves, incluyendo un mayor riesgo de infecciones y cánceres peligrosos.
En 2022, informamos del inicio de un nuevo ensayo clínico utilizando células pancreáticas elaboradas a partir de células madre. CRISPR se utilizó para editar los genes relacionados con el sistema inmunológico de estas células para que el sistema inmunológico del paciente no las atacara. Las células se implantaron en el cuerpo de un paciente en una empaque especial. Idealmente, los vasos sanguíneos crecerían a lo largo del exterior del empaque, trayendo oxígeno y nutrientes vitales de la sangre a las células y absorbiendo la insulina de las células. El objetivo era que los pacientes tuvieran nuevas células pancreáticas sanas para ayudar a controlar o incluso curar su DT1 sin tener que tomar inmunosupresores. Las células pancreáticas derivadas de células madre también tienen una ventaja de escalabilidad sobre los trasplantes convencionales autólogos o compatibles con donantes.
Este ensayo de fase 1 fue patrocinado por CRISPR Therapeutics y ViaCyte y fue el primer uso de CRISPR para tratar una enfermedad endocrina. Sin embargo, poco después de que se administrara la dosis al primer paciente en la primavera de 2022, Vertex Pharmaceuticals adquirió ViaCyte y el ensayo quedó en suspenso. Desde entonces, los derechos de propiedad intelectual se han transferido en su totalidad a CRISPR Therapeutics y tienen la intención de continuar con la fase 1 del ensayo.
Más información:
- Punto dulce: CRISPR Therapeutics, ViaCyte tratan al primer paciente con terapia celular para la diabetes tipo 1 — Incluye información más detallada sobre el enfoque.
- Vertex corta vínculos con la terapia con células madre para la diabetes tipo 1 de CRISPR Therapeutics
ENFERMEDAD AUTOINMUNE
Las enfermedades autoinmunes ocurren cuando el sistema inmunológico del cuerpo ataca por error las células y tejidos sanos del cuerpo. Lupus eritematoso sistémico (LES) es una afección autoinmune crónica que puede causar daño tisular en casi cualquier sistema del cuerpo y afecta con mayor frecuencia a la piel, las articulaciones, los riñones y el corazón. En casos graves, el LES puede ser incapacitante y causar enfermedad renal e insuficiencia cardíaca que acortan la vida. El LES, como la mayoría de las enfermedades autoinmunes, afecta desproporcionadamente a las mujeres. En Estados Unidos, la enfermedad es más prevalente y más grave en mujeres de color. Los tratamientos comunes incluyen hidroxicloroquina, esteroides y medicamentos inmunosupresores, todos los cuales pueden tener efectos secundarios graves.
Un pequeño estudio realizado en 2019 demostró que la terapia con células CAR-T autólogas convencionales (sin edición genética) podría poner el LES en remisión. Actualmente, se están llevando a cabo más de 10 ensayos que utilizan CAR-T convencional para tratar el LES. CRISPR Therapeutics está iniciando un ensayo que trata a pacientes con LES con sus células CAR-T dirigidas a CD19 de próxima generación. Esta será la primera aplicación de CRISPR al espacio autoinmune.
"La gente está muy entusiasmada con esto en este momento", dice Eyquem. “Para tratar el cáncer con células CAR-T, las células deben poder persistir en el cuerpo durante mucho tiempo, lo que sigue siendo un gran desafío para las células CAR-T alogénicas. Pero los datos clínicos preliminares sugieren que puede no ser cierto para el tratamiento de trastornos autoinmunes. Para la autoinmunidad, CAR-T podría usarse para causar rápidamente un agotamiento completo de las células inmunes llamadas células B. Parece que esto realmente puede restablecer el sistema inmunológico del paciente y tener un beneficio terapéutico significativo sin necesidad de que las células de inmunoterapia persistan durante mucho tiempo. En este momento, casi todas las empresas CAR-T están abriendo una sucursal de enfermedades autoinmunes”.
Consulte la sección sobre cáncer anterior para obtener más información sobre CAR-T.
Más información:
PANORAMA
A medida que el IGI ha seguido los ensayos clínicos de CRISPR cada año, hemos visto una expansión tanto en el número como en las áreas de enfermedades que se investigan, todo en una escala de tiempo notablemente corta. Al mismo tiempo, se comprende cada vez más que se necesitan nuevos enfoques regulatorios para aprovechar plenamente el potencial terapéutico de CRISPR, especialmente para enfermedades raras. La vía de ensayo clínico tradicional para el tratamiento que podría administrarse a 10 pacientes al año no puede ser la misma que la del tratamiento que se administrará a 100,000. Europa, por ejemplo, ha instituido la Norma de Exención Hospitalaria, destinada a beneficiar a las personas con enfermedades ultrararas. Permite desarrollar una terapia genética en investigación en un hospital para su uso en un solo paciente.
Los nuevos enfoques para regular las tecnologías de plataformas también podrían beneficiar a los pacientes con enfermedades raras. Una tecnología de plataforma es cuando todas las partes de un tratamiento se estandarizan en un único paquete disponible en el mercado y solo ciertas partes de la plataforma cambian para una enfermedad determinada. Para los tratamientos basados en CRISPR, por ejemplo diferentes mutaciones que causan enfermedades dentro del mismo gen, la parte estandarizada del tratamiento sería la Proteínas Cas proteína que corta el ADN, el método de entrega a las células, cómo se administra el tratamiento y qué dosis recibe el paciente. Lo único que cambiaría sería la secuencia del un ARN guía y cualquier plantilla de reparación de ADN que deba especificarse para diferentes ediciones.
"La visión es que pasar de tratar una afección a otra será mucho más rápido, más barato y más escalable que volver al punto de partida", dice Urnov.
En 2022, el Congreso de EE. UU. aprobó una legislación que ordenaba a la FDA crear una designación de tecnología de plataforma. Esperamos tener más información sobre esta legislación en nuestra próxima actualización.
JUICIOS CERRADOS
Enfermedad de células falciformes
- A partir de 2022, dos grupos estaban adoptando el enfoque alternativo de corregir directamente la variante del gen causante de la enfermedad para ECF a la variante saludable más común. En 2022, Graphite Bio dosificó a un participante en su ensayo de fase 1/2. Su enfoque combina la electroporación para introducir las proteínas CRISPR en la célula y un vector viral para obtener una "plantilla" de ADN de la que se puede copiar la nueva variante genética en la célula. A principios de enero de 2023, Graphite compartió que el primer participante está experimentando prolongados recuentos sanguíneos bajos (pancitopenia) que requieren transfusiones de sangre continuas y otros tratamientos. Graphite informó el evento a la FDA y está investigando lo que sucedió. Inicialmente, decidieron pausar voluntariamente el ensayo, pero recientemente anunciaron que descontinuarían el desarrollo de su tratamiento para la ECF.
- Un ensayo de fase 1/2 de Novartis e Intellia Therapeutics que adopta el mismo enfoque que Casgevy tuvo resultados iniciales positivos, aunque las empresas decidieron suspenderlo a principios de 2023.
Cáncer
- PACT Pharma realizó un ensayo de fase 1 en EE. UU. para cánceres metastásicos de vejiga, pulmón, cabeza y cuello, colorrectal, ovario, mama y próstata. Su enfoque fue analizar el genoma de un tumor individual y luego usar CRISPR para hacer que las células T de un individuo se dirijan a su tumor específico. A cada paciente se le administraron hasta tres células T diseñadas diferentes en su tratamiento de dosis única. En noviembre de 2022, compartieron datos y afirmaron que las células T que editan genes se infiltraban preferentemente en los tumores y conducían a una reducción del tamaño del tumor en uno de los 16 individuos tratados. Desde entonces suspendieron el juicio por considerarlo una decisión empresarial.
- Presuntamente cerrado: Bioray Laboratories, junto con la Universidad de Zhejiang, también han compartido resultados positivos de un ensayo de fase 1 en China para un producto similar. En su estudio, 7 de 8 participantes observados durante aproximadamente un año tuvieron una remisión completa y respuestas duraderas sin eventos adversos graves.
Ceguera genética
- Amaurosis congénita de Leber (LCA), la causa más común de ceguera infantil hereditaria. LCA10 fue el objetivo del primer ensayo de terapia CRISPR in vivo, realizado en EE. UU. y patrocinado por Editas Medicine. El primer paciente recibió la dosis en marzo de 2020 y la dosificación de pequeñas cohortes continuó hasta julio de 2022. En noviembre de 2020, Editas reveló que solo tres de 14 pacientes tenían cambios “clínicamente significativos” en su visión. Dos de los tres que respondieron tenían mutaciones en ambas copias del gen relevante, lo que sugiere que este tratamiento puede ser más efectivo en este subconjunto de la población LCA10. Este subconjunto de una condición ya rara está representado por solo alrededor de 300 personas en los Estados Unidos. Estados. Debido a que la población de pacientes es tan pequeña, Editas ha decidido detener el desarrollo clínico de este tratamiento.
distrofia muscular de Duchenne
- Las distrofias musculares son un grupo de trastornos que provocan desgaste y debilidad muscular. La distrofia muscular de Duchenne (DMD) es la forma más grave de la enfermedad. Cure Rare Disease (CRD), una organización biotecnológica sin fines de lucro, que creó un tratamiento personalizado para una persona con DMD. El objetivo del tratamiento era aumentar la producción de una forma alternativa de la proteína distrofina. El participante recibió la dosis en 2023 y murió después de la administración del tratamiento. Esta es la primera muerte asociada con un ensayo clínico CRISPR. Una autopsia del participante mostró que la causa de la muerte fue el síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA), una inflamación grave de los pulmones. El SDRA fue provocado por una respuesta inmune al virus (AAV6) utilizado para entregar los componentes CRISPR. La inflamación fue causada por una reacción del sistema inmunológico innato. El SDRA no se ha documentado previamente como una respuesta a los medicamentos genómicos administrados con este virus y la reacción no se podría haber predicho.
MÁS INFORMACIÓN SOBRE ENSAYOS CLÍNICOS
Si usted o un ser querido están interesados en participar en un ensayo clínico, obtenga más información sobre cómo funcionan los ensayos clínicos en los EE. UU. y dónde encontrarlos en nuestra página titulada Pacientes y Familias . Discuta todas las decisiones médicas importantes con su médico. Tenga en cuenta que los ensayos clínicos son las primeras pruebas de nuevos tratamientos médicos, por lo que son inherentemente riesgosos y nunca se garantiza que tengan éxito.
Gracias a Fyodor Urnov, Justin Eyquem y Brian Shy por la información y las ideas para este artículo.