*Ver nuestra actualizada Revisión de ensayos clínicos de 2024.
El año pasado marcó el décimo aniversario del desarrollo de CRISPR como herramienta de edición del genoma,, un logro que les valió a Jennifer Dounda y Emmanuelle Charpentier el Premio Nobel de Química en el 2020. En el mundo del desarrollo de nuevas terapias médicas, 10 años no es mucho tiempo, pero las terapias basadas en CRISPR han logrado avances notables.
El director de Tecnología y Traducción, Fyodor Urnov, está entusiasmado con tres grandes cambios en los medicamentos basados en CRISPR que ocurrieron durante el año pasado. El primero es el cambio de Intellia de una terapia dirigida al hígado a otra, en la cual se cambia sólo un ARN guía que dicta en qué lugar del genoma se se realizará la edición del letra singular .
“En el artículo de Jennifer y Emmanuelle de 2012, dijeron que CRISPR es reprogramable usando reglas simples”, dice Urnov. “Con Intellia este año pasado obtuvimos la primera evidencia formal de que esto es cierto en la clínica. Primero fueron tras la amiloidosis hATTR. Y luego fueron tras el angioedema, usando la misma nanopartícula lipídica, el mismo ARNm codificando Cas9 , el mismo método de administrar el tratamiento con una infusión IV de dosis única. Ellos cambiaron 20 nucleótidos del ARN guía y obtuvieron un medicamento para una enfermedad diferente. Esto está demostrando que CRISPR se puede utilizar como una tecnología de plataforma terapéutica en la clínica."
Es probable que el segundo cambio emocionante llegue más adelante este año. Se anticipa que la colaboración de Vertex y CRISPR Therapeutics en el tratamiento basado en CRISPR para la enfermedad de (SCD por sus siglas en inglés), falciforme administrado a Victoria Gray y otros participantes del ensayo en los EE. UU. y Europa se aprobará este año, probablemente primero en Europa. Esta será la primera aprobación de una terapia basada en CRISPR para uso en humanos y es un momento histórico que demuestra el potencial de CRISPR para mejorar la salud humana. "Este no es solo el año en el que aprendimos que CRISPR es una tecnología de plataforma gracias a Intellia", dice Urnov, "sino que también estamos aprendiendo que esta plataforma puede ser un medicamento aprobado".
El tercer cambio es el crecimiento de lo que Urnov llama “el ecosistema clínico CRISPR”, es decir, la variedad de diferentes tipos de edición del genoma que se están utilizando en investigación y en pacientes. Recientemente, un individuo fue tratado con edición de base — un tipo de edición basada en CRISPR que no causa roturas de doble hebra en el ADN y puede ser más seguro para su uso en humanos, por primera vez. primera edición, otra técnica para ediciones sin doblehebra , también se está desarrollando para la clínica. Diferentes tipos de proteínasCRISPR y editores del epigenoma basados en CRISPR que modifican la cantidad de proteína que se produce a partir de un gen determinado en lugar de cambiar la secuencia de ADN, también se están desarrollando para uso clínico. Estas nuevas tecnologías ampliarán la gama de condiciones que pueden potencialmente tratarse con herramientas CRISPR.
El IGI sigue de cerca el desarrollo de nuevas terapias basadas en CRISPR y el progreso del creciente número de ensayos clínicos. Para 2023, nuestra actualización anual de ensayos clínicos CRISPR se centra en lo que ha cambiado desde nuestra inmersión profunda en el 2022. Por favor consulte este Artículo de ensayos clínicos CRISPR en 2022 para conocer los antecedentes de la enfermedad y una descripción general de cómo funciona el proceso del ensayo clínico.
TRASTORNOS DE LA SANGRE
La enfermedad de célula falciforme (ECF) y la beta talasemia dependiente de transfusiones (BTT), estuvieron entre los primeros objetivos de los tratamientos basados en CRISPR. Varios grupos tienen ensayos abiertos que utilizan tratamientos basados en CRISPR. Muchos de estos adoptan el enfoque de inducir la expresión de la hemoglobina fetal (HbF, por sus siglas en inglés), un tipo de hemoglobina que generalmente solo se encuentra en fetos y en bebés muy pequeños. Si el gen de la hemoglobina fetal está "activado" en adultos, puede hacer el trabajo de la hemoglobina adulta sana que les falta a las personas con ECF y beta talasemia.
ACTIVACIÓN DE LA HEMOGLOBINA FETAL
El primer ensayo basado en CRISPR para ECF y BTT fue patrocinado por Vertex Pharmaceuticals y CRISPR Therapeutics. Su enfoque utiliza CRISPR para volver a "activar" la HbF en las células. El tratamiento se encuentra ahora en ensayos de fase 3, y se evalúa tanto en adultos como en niños con ECF o BTT grave. Ellos han compartido los resultados de más de 40 personas con TBT y más de 30 con ECF: los resultados son espectaculares y duraderos. 42 de 44 personas con BTT ya no dependían de las transfusiones después del tratamiento, habiendo sido seguidas hasta por tres años. Todos los participantes con ECF están libres de las crisis vaso-oclusivas que caracterizan la enfermedad después del tratamiento. Incluso sin reparar directamente las mutaciones que causan ECF o BTT, este tratamiento parece ser una cura funcional para ECF y BTT. Escuche a Victoria Gray, una participante con ECF que experimentó una recuperación notable desde que se sometió al tratamiento.
El tratamiento ha recibido las siguientes designaciones de la FDA para ECF y BTT: Terapia Avanzada de Medicina Regenerativa, Vía Rápida, Medicamento Huérfano y Enfermedad Pediátrica Rara, y estados similares de la Agencia Europea de Medicamentos. Vertex y CRISPR Therapeutics han indicado que buscarán aprobación en los EE. UU., la UE y el Reino Unido este año. Un ensayo de fase 1/2 de Novartis e Intellia Therapeutics que adopta el mismo enfoque debería tener datos próximamente, aunque las compañías decidieron recientemente interrumpir su trabajo en ECF.
Editas Medicine también está realizando un ensayo de fase 1/2 para personas con ECF grave, pero usando un sistema CRISPR con una proteína Cas12a en lugar de la proteína Cas9 más famosa. Su enfoque, como el de los dos ensayos descritos anteriormente, es crear ediciones que "activen" la HbF. Esta es la primera vez que Cas12 se ha utilizado en un ensayo clínico y parece seguro y sin efectos secundarios graves en los primeros dos participantes del ensayo. Los primeros resultados de eficacia también son positivos, ya que ninguno de los pacientes experimentó crisis vaso-oclusivas a partir de diciembre de 2022, aunque esto representa menos de seis meses de seguimiento. Actualmente están reclutando participantes en los EE. UU. y Canadá.
En noviembre de 2022, Beam Therapeutics comenzó a inscribir a los participantes en su ensayo de fase 1/2 en EE. UU. de una terapia de edición de bases para ECF severa, dirigida a activar HbF con cambios de una sola letra en el ADN. La edición de bases cambia letras individuales de ADN, o nucleótidos, sin crear rupturas de doble cadena en el ADN, lo que reduce ciertos riesgos de seguridad. No se espera que Beam comparta datos hasta 2024.
Más información:
- Vertex y CRISPR Therapeutics presentan nuevos datos sobre más pacientes con un seguimiento más prolongado tratados con exagamglogene autotemcel (exa-cel) en el Congreso de la Asociación Europea de Hematología (EHA) de 2022
- Editas Medicine anuncia datos positivos de seguridad y eficacia de los dos primeros pacientes tratados en el ensayo RUBY de EDIT-301 para el tratamiento de la enfermedad de células falciformes grave
- Resumen de datos de Novartis — de la conferencia ASH 2022
CORRECCIÓN DE MUTACIONES
A partir de 2022, dos grupos estaban adoptando el enfoque alternativo de corregir directamente la variante del gen causante de la enfermedad para ECF a la variante saludable más común. En 2022, Graphite Bio dosificó a un participante en su ensayo de fase 1/2. Su enfoque combina la electroporación para introducir las proteínas CRISPR en la célula y un vector viral para obtener una "plantilla" de ADN de la que se puede copiar la nueva variante genética en la célula. A principios de enero de 2023, Graphite compartió que el primer participante está experimentando prolongados recuentos sanguíneos bajos (pancitopenia) que requieren transfusiones de sangre continuas y otros tratamientos. Graphite informó el evento a la FDA y está investigando lo que sucedió. Inicialmente, decidieron pausar voluntariamente el ensayo, pero recientemente anunciaron que descontinuarían el desarrollo de su tratamiento para la ECF.
Un segundo ensayo, de un consorcio de la UC que incluye a UCSF, UCLA y el IGI, también tiene como objetivo corregir directamente la variante que causa la enfermedad. Si bien aún no sabemos qué causó el resultado negativo en el ensayo Graphite, una diferencia clave entre el enfoque de Graphite y el enfoque UC es que el enfoque UC no utiliza vectores genoma viral . La inscripción en los ensayos de la UC se retrasó durante el año pasado debido a problemas con la cadena de suministro. El equipo de UC espera comenzar a inscribir participantes más tarde en el 2023.
Más información:
- Más información sobre el ensayo de células falciformes de la UC
- Hit Pause: la lectura transversal de la suspensión del ensayo de células falciformes CEDAR de Graphite Bio
- Las proyecciones de células falciformes se estrechan a medida que los desarrolladores de terapias genéticas reconsideran los planes de investigación
Unos pocos ensayos muy pequeños (2 a 8) participantes en China están analizando tratamientos CRISPR para BTT, pero aún no se han compartido datos.
CÁNCERES
En la inmunoterapia CAR-T, los investigadores modifican genéticamente las células T para que tengan un receptor que reconozca sus células células cancerosas , indicándoles a las células T que ataquen. En XNUMX la FDA aprobó CAR-T fabricadas con terapias de genes tradicionales, y estas han demostrado ser un enfoque eficaz. Con CRISPR, los investigadores esperan hacerlas aún más poderosas.
La mayoría de las terapias CAR-T son autólogas: las células se toman de un paciente individual, se editan, se multiplican y luego se vuelven a colocar en el mismo paciente. Aunque el tratamiento se completa con una sola dosis, el proceso es costoso, lleva mucho tiempo y pocas instalaciones pueden hacerlo. A veces, el proceso de fabricación simplemente no funciona, produce células de baja potencia o las personas mueren de su enfermedad mientras esperan que se complete el proceso de fabricación.
Un enfoque central para los investigadores de CRISPR es hacer células CAR-T alogénicos. Las terapias alogénicas están hechas de células de un donante sano. Estas células se editan para atacar las células cancerosas y evitar que el sistema inmunológico del receptor las ataque o que desencadenen la enfermedad de injerto contra huésped, y luego se multiplican en grandes lotes que se pueden entregar a un gran número de destinatarios a pedido. Los productos alogénicos reducen el costo, el tiempo hasta el tratamiento y tienen el potencial de proporcionar células consistentemente potentes y de alta calidad.
LEUCEMIAS Y LINFOMAS
CRISPR Therapeutics está probando dos tipos de células CAR-T alogénicas modificadas con CRISPR en ensayos clínicos de fase 1. Uno se dirige a CD70, una proteína que suele estar presente en la superficie de las células cancerosas en algunos linfomas y algunos tumores sólidos. La primavera pasada, CRISPR Therapeutics compartió resultados preliminares para personas con linfomas, mostrando resultados positivos de seguridad y tolerabilidad y un efecto dependiente de la dosis en la actividad de la enfermedad. El tratamiento ha recibido la designación de Terapia Avanzada de Medicina Regenerativa (RMAT, por sus siglas en inglés) de la FDA para ciertos linfomas de la piel. Este estado está diseñado para acelerar la aprobación de terapias que aborden áreas de necesidad médica insatisfecha.
El otro tratamiento de CRISPR Therapeutics se dirige a CD19, una proteína que suele estar presente en la superficie de las células cancerosas en la leucemia y el linfoma. Lea más sobre estos tipos de cánceres en este análisis profundo de los ensayos clínicos del año pasado.
En noviembre de 2022, CRISPR Therapeutics presentó datos que mostraban un perfil de seguridad positivo y reveló que aproximadamente dos tercios de los pacientes respondieron al tratamiento, y aproximadamente el 40 % de los participantes lograron la remisión completa (RC) en linfomas de células B grandes que son agresivos y difíciles de tratar. 3/11 participantes permanecen en RC a partir de los dos años posteriores al tratamiento, y otros 2/11 permanecen en RC a partir del año posterior al tratamiento con células CAR-T alogénicas diseñadas con CRISPR. El tratamiento también ha recibido la designación RMAT.
Escuche directamente a los pacientes que participaron en el ensayo para este tratamiento:
Otros dos grupos han tenido resultados impresionantes al enfocarse en CD19 para los linfomas no Hodgkin agresivos y difíciles de tratar. En diciembre de 2022, Caribou Biosciences publicó datos positivos sobre su ensayo en EE. UU. de CAR-T alogénico basado en CRISPR. Sus células, además de dirigirse a CD19, tienen una segunda modificación genética: "knockout" o desactivación genética de PD-1, un gen que las células cancerosas a veces usan para evadir el sistema inmunológico. El tratamiento fue generalmente bien tolerado con un perfil de seguridad aceptable. En un ensayo de fase 1 de 6 participantes con sede en EE. UU., todos mostraron una remisión total inicial. Después de un año, 2/6 todavía no muestran signos de enfermedad y todavía están siendo seguidos por el ensayo clínico. Con base en estos datos iniciales, la FDA ha otorgado a sus productos las designaciones RMAT y Fast Track.
Bioray Laboratories junto con la Universidad de Zhejiang también han compartido resultados positivos de un ensayo de fase 1 en China para un producto similar. En su estudio, 7/8 participantes observados durante aproximadamente un año tuvieron una remisión completa y respuestas duraderas sin eventos adversos graves. El otro paciente tuvo una remisión parcial.
Un equipo del Centro de Investigación Biomédica del NIHR Great Ormond Street Hospital del Reino Unido compartió los resultados de un pequeño ensayo de fase 1 utilizando células dirigidas a CD19 en niños con leucemias de células B que alcanzó sus etapas finales de seguridad. En conjunto, esto pinta un panorama prometedor para los avances en el tratamiento de los cánceres de la sangre.
Más información:
- Más información sobre CAR-T dirigido a CD19
- Más sobre los efectos de dirigirse a CD70 en linfomas cutáneos & la designación RMAT para esta indicación
- Publicación de Caribou de los datos de la fase 1
- Las células CAR-T no virales, específicamente dirigidas, logran una alta seguridad y eficacia en B-NHL - Naturaleza sobre el estudio de Bioray
- Ensayo clínico de fase 1 de células T universales CAR19 diseñadas con CRISPR para el tratamiento de niños con leucemia de células B refractaria - Documento de Science Translational Medicine sobre el estudio del grupo del Reino Unido
Una gran primicia para 2022, del mismo grupo de Great Ormond Street: se usaron células CAR-T hechas con edición de bases, un tipo de edición basada en CRISPR que puede hacer pequeños cambios en el ADN sin crear una ruptura de doble cadena en el ADN, por primera vez. En mayo de 2022, una adolescente llamada Alyssa fue tratada con células CAR-T alogénicas editadas usando edición de bases, logrando la remisión de la leucemia linfoblástica aguda. Conozca más sobre la historia de Alyssa:
Más información:
- Tvt CAR7: ensayo clínico de fase 1 de células T CAR7 "universales" editadas con edición de bases para T-ALL pediátrica reincidente/refractaria — Resumen de la reunión de ASH en 2022
CÁNCERES DE TUMOR SÓLIDO
En noviembre de 2022, CRISPR Therapeutics compartió los resultados preliminares de un ensayo que utilizó sus células CAR-T alogénicas dirigidas a CD70 en personas con tumores sólidos en el riñón que no se controlan de manera efectiva con terapias estándares. El tratamiento fue bien tolerado y sin efectos secundarios graves. El tratamiento logró una tasa de control de la enfermedad del 77% y en la última actualización, un participante ya no mostraba signos de la enfermedad. CRISPR Therapeutics está desarrollando una nueva versión de la terapia con ediciones a objetivos genómicos adicionales.
PACT Pharma realizó un ensayo de fase 1 en EE. UU. para cáncer metastásico de vejiga, pulmón, cabeza y cuello, colorrectal, de ovario, de mama y de próstata. Su enfoque es analizar el genoma de un tumor individual y luego usar CRISPR para hacer que las células T de un individuo se dirijan a su tumor específico. Se administraron hasta tres diferentes células T diseñadas a cada paciente en su tratamiento de dosis única. En noviembre de 2022, compartieron datos, afirmando que las células T editadas se infiltraron preferentemente en los tumores y condujeron a una reducción del tamaño del tumor en una de las 16 personas tratadas. Desde entonces, han suspendido el ensayo clínico como una “decisión comercial”.
Hay al menos otros tres ensayos de fase 1 en curso para cánceres sólidos, incluyendo los cánceres gastrointestinales y derivados de células epiteliales, como los cánceres de mama y pancreático, pero aún no se han publicado resultados de estos.
Más información:
- CRISPR Therapeutics publica datos sobre el tratamiento del carcinoma renal
- PACT Pharma informa datos del primer estudio clínico que utiliza CRISPR para sustituir un gen en las células inmunológicas de los pacientes para tratar el cáncer
- Reemplazo preciso no-viral del receptor de células T para terapia celular personalizada - Naturaleza con datos del ensayo PACT
CEGUERA GENÉTICA
La amaurosis congénita de Leber (LCA por sus siglas en inglés) es la causa más común de ceguera infantil hereditaria, y LCA10 es la forma más común de LCA. Esta enfermedad es causada por un cambio de un solo nucleótido en un gen fotorreceptor, lo que provoca una pérdida grave de la visión o ceguera en los primeros meses de vida.
LCA10 fue el objetivo del primer ensayo de terapia CRISPR in vivo, realizado en EE. UU. y patrocinado por Editas Medicine. Al primer paciente se le administró la dosis en marzo de 2020 y la dosificación en grupos pequeños continuó hasta julio de 2022. Editas comenzó con grupos de adultos a quienes se les administró una dosis baja y luego pasó a grupos de adultos a quienes se les administró una dosis alta, así como a un grupo pediátrico. Esta estrategia tenía como objetivo reducir el riesgo de efectos secundarios peligrosos durante todo el ensayo y reducir el riesgo para el grupo pediátrico. Los pacientes recibieron la dosis en un solo ojo y el otro ojo sirvió como control respecto al cual evaluar la visión en el ojo tratado.
Según los materiales del comunicado de prensa de Editas, no se observaron eventos adversos graves ni toxicidades que limiten la dosis. La eficacia del tratamiento es más difícil de evaluar que la seguridad en estos individuos. No había forma de evaluar directamente qué porcentaje de células se editaron o si hubo ediciones no deseadas en los participantes. Debido a que su visión es tan reducida, no se puede usar la clásica prueba ocular de lectura de letras línea por línea con la que puede que usted esté familiarizado. Se utilizaron una serie de otras pruebas, incluida la movilidad (por ejemplo, la capacidad de navegar alrededor de objetos en el camino de uno) y la capacidad de detectar la luz.
Escuche directamente a los participantes del ensayo Carlene Knight y Michael Kalberer:
En noviembre de 2020, Editas reveló que solo tres de 14 pacientes tenían cambios "clínicamente significativos" en su visión. Dos de los tres que respondieron tenían mutaciones en sus dos copias del gen relevante, lo que sugiere que este tratamiento puede ser más efectivo en este subconjunto de la población LCA10. Este subconjunto de una condición ya rara está representada por solo alrededor de 300 personas en los Estados Unidos. Debido a que la población de pacientes es tan pequeña, Editas ha decidido detener el desarrollo clínico de este tratamiento. Puede reanudarse en el futuro si encuentran un socio apropiado para este trabajo.
Más información:
- Editas comparte los últimos datos de ensayos clínicos
- El innovador tratamiento CRISPR para la ceguera solo funciona para un subconjunto de pacientess - un escrito de Ciencias:
DIABETES
Los investigadores han estado interesados durante mucho tiempo en trasplantar células pancreáticas sanas a personas con diabetes tipo 1 (DT1). Si bien los ensayos clínicos en curso en esta área muestran que el trasplante de células pancreáticas puede beneficiar enormemente a las personas con DT1, las personas que reciben trasplantes de células pancreáticas convencionales deben tomar medicamentos que inhiben el sistema inmunológico de manera continua para que su cuerpo no ataque a las células trasplantadas. Los medicamentos inmunosupresores pueden tener efectos secundarios graves, incluido un mayor riesgo de infecciones y cánceres peligrosos.
El año pasado, informamos el inicio de un nuevo ensayo clínico con células pancreáticas creadas a partir de células madre. CRISPR se utilizó para editar los genes relacionados con el sistema inmunológico de estas células para que el sistema inmunológico del paciente no las atacara. Las células se implantaron en el cuerpo de un paciente en una empaque especial. Idealmente, los vasos sanguíneos crecerían a lo largo del exterior del empaque, trayendo oxígeno y nutrientes vitales de la sangre a las células y absorbiendo la insulina de las células. El objetivo era que los pacientes tuvieran nuevas células pancreáticas sanas para ayudar a controlar o incluso curar su DT1 sin tener que tomar inmunosupresores. Las células pancreáticas derivadas de células madre también tienen una ventaja de escalabilidad sobre los trasplantes convencionales autólogos o compatibles con donantes.
Este ensayo de fase 1 fue patrocinado por CRISPR Therapeutics y ViaCyte y fue el primer uso de CRISPR para tratar una enfermedad endocrina. Sin embargo, poco después de que se administrara la dosis al primer paciente en la primavera de 2022, Vertex Pharmaceuticals adquirió ViaCyte. Vertex tiene su propio ensayo en curso de un producto de trasplante de células derivado de células madre para la DT1. Todavía no está claro si seguirán investigando con la propiedad intelectual que han adquirido de ViaCyte.
Más información:
- Punto dulce: CRISPR Therapeutics, ViaCyte tratan al primer paciente con terapia celular para la diabetes tipo 1 — Incluye información más detallada sobre el enfoque.
- Vertex anuncia la adquisición de ViaCyte
INFECCIÓN CRÓNICA
Las infecciones del tracto urinario (ITU) son una infección común que causa más de 8 millones de visitas a los proveedores de atención médica cada año y son mucho más comunes en las mujeres. Si bien la mayoría de las infecciones urinarias se tratan fácilmente con un ciclo corto de antibióticos, a veces los antibióticos no son efectivos o la infección sigue reapareciendo, lo que lleva a infecciones urinarias crónicas.
El tratamiento actualmente en ensayos clínicos es un cóctel de tres bacteriófagos combinados con CRISPR-Cas3, diseñado para atacar el genoma de las tres cepas de E. coli responsables de alrededor del 95% de las ITU. La destrucción del genoma mata a estas bacterias fotosintéticas.
Los bacteriófagos, o fagos para abreviar, son virus que atacan a las bacterias. En este tratamiento, además de la acción natural de los fagos que mata a las bacterias, los bacteriófagos están diseñados para contener CRISPR-Cas3 en su genoma. Menos conocido que su famoso primo Cas9, Cas3 tritura el ADN en las regiones genéticas que busca encontrar. En este tratamiento, el sistema CRISPR-Cas3 está hecho para atacar los genomas de las cepas de E. coli de interés. Locus Biosciences administró el tratamiento directamente a la vejiga a través de un catéter.
Locus Biosciences completó su ensayo de Fase 1b en EE. UU. en febrero de 2021. El ensayo de Locus fue el primero que utilizó una terapia basada en CRISPR para tratar infecciones. También es el primer ensayo que utiliza la proteína Cas3, en lugar de Cas9. En comunicados de prensa, Locus informó que los resultados del ensayo respaldaron la seguridad y la tolerabilidad de la nueva terapia, sin efectos adversos relacionados con el fármaco. Aún no se han publicado datos, pero Locus dice que los resultados iniciales muestran una disminución en el nivel de E. coli en la vejiga de los participantes que recibieron el tratamiento basado en CRISPR.
Locus comenzó a inscribir participantes para un ensayo de fase 2/3 en 2022 y anunció la dosificación del primer participante en septiembre de 2022. Planean inscribir a aproximadamente 800 participantes de los EE. UU. y la Unión Europea.
Más información:
ENFERMEDAD DEL PLEGAMIENTO DE PROTEÍNAS
La amiloidosis hereditaria por transtiretina (hATTR, por sus siglas en inglés) es una enfermedad mortal causada por
mutaciones en una sola letra del ADN en el gen TTR que conducen a una versión defectuosa de la proteína TTR. La ATTR tiene similitudes con otras enfermedades neurológicas relacionadas con el plegamiento incorrecto de proteínas y la amiloidosis, incluidas las enfermedades de Alzheimer y Parkinson. El tratamiento que se está investigando utiliza herramientas CRISPR-Cas9 para reducir la cantidad de proteína TTR defectuosa que produce el cuerpo y se administra en una sola dosis por vía intravenosa.
Este es el primer ensayo clínico de una terapia CRISPR-Cas9 administrada en una nanopartícula lipídica (LNP, por sus siglas en inglés). En modelos animales, las LNP tienen tendencia a acumularse en el hígado. La TTR se produce principalmente en el hígado, por lo que los LNP son una opción inteligente para llevar el tratamiento a donde se necesita. Este es también el primer ensayo que administra componentes de edición del genoma de forma sistémica, es decir, a todo el cuerpo en lugar de a un tipo específico de célula o tejido.
El ensayo, patrocinado por Intellia con sedes en la UE, el Reino Unido y Nueva Zelanda, tiene dos divisiones y dosificó a los primeros participantes a fines de 2020. Una división está estudiando pacientes con síntomas de neuropatía y la otra con síntomas de miocardiopatía. Entre las dos divisiones, se informaron datos de 27 participantes en un rango de dosis. Incluso con la dosis de tratamiento más baja, hay una reducción profunda (>85 %) en la cantidad de proteína tóxica en el torrente sanguíneo de los participantes, con una reducción superior al 90 % para los participantes que reciben la dosis más alta. Todos los pacientes muestran una reducción sostenida de la proteína TTR a lo largo del tiempo, incluidos los pacientes para los que se informó un año de hallazgos. Como los niveles de proteína TTR se correlacionan con la gravedad de la enfermedad, los investigadores se sienten muy optimistas sobre los resultados de los participantes. Se han observado algunos efectos secundarios relacionados con el procedimiento de infusión, pero fueron temporarios y no graves.
Este año, Intellia tiene la intención de compartir datos de ensayos adicionales e iniciar nuevos ensayos que incluyan ambos grupos de pacientes, con participantes en los EE. UU. y en todo el mundo. Estos ensayos tendrán como objetivo recopilar suficientes datos de eficacia para la aprobación del tratamiento por parte de la FDA y otras agencias reguladoras.
Más información:
- Edición de genes en vivo para la amiloidosis por transtiretina utilizando CRISPR-Cas9 —Gilmore et al., New England Journal of Medicine
ENFERMEDAD INFLAMATORIA
En el angioedema hereditario (AEH), una persona tiene ataques severos de inflamación que provocan hinchazón, a menudo en los brazos y las piernas, la cara, los intestinos o las vías respiratorias. Estos ataques son dolorosos y la inflamación de las vías respiratorias puede poner en peligro la vida. Sin tratamiento, los ataques ocurren cada 1 a 2 semanas, con una duración de 3 a 4 días cada uno. El AEH afecta aproximadamente a 1 de cada 100,000 personas.
En individuos sanos, las proteínas que aumentan y disminuyen la inflamación se encuentran en un cuidadoso equilibrio, lo que ayuda al cuerpo a responder a las amenazas y lesiones en el grado justo. En algunos tipos de AEH, las mutaciones conducen a niveles más bajos de la proteína inhibidora de C1. Esto conduce a un aumento de la inflamación y una fuga excesiva de líquido de los vasos sanguíneos al tejido corporal y episodios de hinchazón.
El tratamiento que se encuentra actualmente en ensayos clínicos utiliza herramientas CRISPR-Cas9 para reducir la cantidad de una proteína inflamatoria que produce el cuerpo. Como en el tratamiento hATTR, el objetivo no es reparar un gen, sino break un gen para detener un proceso de enfermedad. Al igual que en hATTR, el hígado es el sitio principal de producción de proteínas, e Intellia nuevamente usó nanopartículas de lípidos para administrar la terapia. Se trata de un tratamiento sistémico in vivo, administrado por vía intravenosa en una sola dosis.
Para AEH, los investigadores usarán análisis de sangre para ver si los componentes de edición del genoma reducen con éxito los niveles de proteínas que causan inflamación, así como la cantidad de ataques de inflamación después del tratamiento.
Los ensayos en etapa inicial están diseñados para probar la seguridad y encontrar la dosis adecuada del tratamiento. Los investigadores probaron un rango de 3 dosis en un total de diez participantes en Nueva Zelanda. La mayoría de los participantes han estado libres de ataques en el intervalo entre el tratamiento y su seguimiento más reciente, hasta 10 meses. Cuatro meses después del tratamiento, hay una reducción en la cantidad de proteína inflamatoria en un promedio de 64 % en el grupo de dosis más baja y más de 90 % en el grupo de dosis más alta. El tratamiento ha sido bien tolerado en todos los niveles de dosis, sin efectos adversos graves. Estos resultados son extremadamente alentadores y sugieren que el tratamiento único puede representar una cura funcional para este tipo de AEH. La FDA de EE. UU. ha otorgado la designación de medicamento huérfano al tratamiento, un mecanismo diseñado para incentivar financieramente el desarrollo de tratamientos para enfermedades raras. En la primera mitad de 2023, Intellia espera comenzar un ensayo de fase 2 con control de dosis con participantes en Nueva Zelanda, EE. UU. y otros lugares.
Más información:
- Nota de prensa de Intellia con los últimos datos clínicos
- Información sobre la designación de medicamentos huérfanos
ENFERMEDAD CARDIOVASCULAR
Los niveles altos de colesterol LDL, el llamado "colesterol malo", son un factor de riesgo importante para las enfermedades cardiovasculares y la muerte prematura. La genética juega un papel en los niveles de colesterol. Algunas personas tienen mutaciones en el gen PCSK9 que conduce a la hipercolesterolemia familiar: una condición hereditaria que causa niveles peligrosamente altos de colesterol independientemente de la dieta y el ejercicio.
En 2022, Verve Therapeutics comenzó su prueba para un subtipo de hipercolesterolemia familiar utilizando un editor de base administrado por nanopartículas lipídicas (LNP). La edición básica es una forma de edición basada en CRISPR que puede realizar pequeños cambios en las secuencias de ADN sin hacer una ruptura de doble cadena en el ADN. Las rupturas de doble cadena crean riesgos únicos para las células, y la edición básica, cuando corresponda, puede ser una alternativa más segura a la edición convencional basada en CRISPR. En este caso, el editor está diseñado para realizar un cambio de una sola letra en el gen PCSK9.
Como en el caso de hATTR y AEH, el hígado es el sitio principal de producción de la proteína en cuestión. Las nanopartículas de lípidos tienen una afinidad natural por el hígado, por lo que la infusión de LNP es una opción obvia para la administración. Debido a que la entrega no es viral, los componentes CRISPR solo deben estar presentes de manera transitoria, lo que minimiza el riesgo de ediciones no deseadas.
Este ensayo de fase 1 está reclutando participantes en Nueva Zelanda y el Reino Unido. Verve anticipa inscribir hasta 40 participantes con un protocolo de escalada de dosis. El primer participante recibió el tratamiento en julio de 2022 y otros dos recibieron la dosis en octubre de 2022. No se han observado efectos secundarios graves.
En los EE. UU., la FDA suspendió una solicitud de nuevo fármaco en investigación (IND, por sus siglas en inglés) que permitiría un ensayo clínico de la terapia. La FDA ha solicitado a Verve que proporcione más datos sobre el tratamiento en sí y sobre los riesgos de editar en las células de la línea germinal (por ejemplo, espermatozoides y óvulos). La FDA quiere asegurarse de que ningún cambio en el ADN pueda transmitirse a las generaciones futuras. Sus solicitudes no se derivan de ningún dato preocupante publicado hasta el momento, sino de preocupaciones teóricas sobre la seguridad de esta nueva terapia.
Más información:
- Verve anuncia la dosificación del primer participante en julio de 2022
- Actualización de Verve de noviembre de 2022, anunciando suspensión de la FDA
- Más información sobre la suspensión de la FDA, por Fierce Biotech: ¿Las ediciones genéticas de Verve se transmiten a los hijos de los pacientes? La FDA quiere saber
VIH / SIDA
En 2022, los primeros participantes recibieron dosis en un ensayo en EE. UU. que utiliza CRISPR para tratar el VIH. El tratamiento experimental utiliza moléculas de edición del genoma CRISPRpara atacar la secuencia de ADN del VIH almacenada en el genoma de la célula huésped. En el trabajo preclínico, los ARNs guía dirigen a la proteína Cas9 para que corte en dos sitios dentro del genoma del VIH, extirpando quirúrgicamente la mayor parte del genoma y eliminando efectivamente el VIH de la célula. El tratamiento CRISPR se administra mediante un vector viral AAV9 y se administra mediante infusión.
El ensayo, patrocinado por Excision Biotherapeutics, es el primero en centrarse en el VIH o cualquier otra infección viral crónica. El primer participante recibió la dosis en julio de 2022. Hasta septiembre, no hubo informes de efectos adversos graves significativos. Se espera que esta persona califique para el siguiente paso en el ensayo, cuando se le retirará la terapia antirretroviral estándar para evaluar la eficacia del tratamiento CRISPR como posible cura.
Más información:
DISTROFIA MUSCULAR
Las distrofias musculares son un grupo de trastornos que provocan desgaste y debilidad muscular. La distrofia muscular de Duchenne (DMD) es la forma más grave y conduce a la pérdida del movimiento voluntario, insuficiencia cardíaca y pulmonar y muerte en la edad adulta temprana. La DMD es un trastorno ligado al cromosoma X que afecta principalmente a niños y hombres. Varias mutaciones diferentes en el gen de la proteína distrofina pueden provocar DMD.
La compañía de biotecnología sin fines de lucro Cure Rare Disease (CRD) creó un tratamiento personalizado para un individuo con una eliminación de la primera parte del gen (exón 1). El objetivo del tratamiento era aumentar la producción de una forma alternativa de la proteína distrofina. Este ensayo fue diseñado para tratar a una sola persona: el hermano del fundador de CRD. El participante recibió una dosis a principios de este año en un hospital de EE. UU. y murió poco después de la administración del tratamiento. Aún no se ha publicado información sobre la causa de esta trágica muerte. Esta es la primera muerte asociada con un ensayo clínico CRISPR, y será observada de cerca por el campo.
Más información:
- Terapia CRISPR Lista para Dosificar en Distrofia Muscular de Duchenne
- Muere paciente con distrofia muscular que fue el primero en la fila para una terapia CRISPR personalizada
MÁS INFORMACIÓN SOBRE ENSAYOS CLÍNICOS
Si usted o un ser querido están interesados en participar en un ensayo clínico, obtenga más información sobre cómo funcionan los ensayos clínicos en los EE. UU. y dónde encontrarlos en nuestra página titulada Pacientes y Familias . Discuta todas las decisiones médicas importantes con su médico. Tenga en cuenta que los ensayos clínicos son las primeras pruebas de nuevos tratamientos médicos, por lo que son inherentemente riesgosos y nunca se garantiza que tengan éxito.
Gracias a Fyodor Urnov y Alex Marson por información e ideas para este artículo.
