El investigador del IGI, Dengke Ma, encuentra una proteína única que permite a los hibernadores sobrevivir a un estrés extremo, con implicaciones para el tratamiento de enfermedades humanas.
La hibernación es una hazaña notable. Los animales reducen drásticamente la temperatura corporal, el metabolismo y el flujo sanguíneo, lo que les permite sobrevivir a las duras condiciones invernales. Las ardillas de tierra del Ártico llevan esto al extremo. Originaria de Alaska, Siberia y el norte de Canadá, la temperatura corporal de las ardillas terrestres árticas desciende por debajo del punto de congelación mientras hibernan, lo que reduce el flujo sanguíneo al cerebro en más del 90 por ciento.
La pérdida de flujo sanguíneo significa pérdida de oxígeno, lo que causaría graves daños a los tejidos en humanos y otros mamíferos que no hibernan. El retorno repentino del flujo sanguíneo a un área desoxigenada también puede causar lesiones o la muerte. De alguna manera, la ardilla de tierra ártica es capaz de sobrevivir tanto a la pérdida como al retorno repentino de oxígeno en la sangre.
"Mi laboratorio está interesado en comprender los mecanismos básicos que subyacen a las acciones de los genes y caminos que protegen células en condiciones como accidente cerebrovascular y ataque cardíaco, donde las células con altas necesidades de energía, como las neuronas y las células cardíacas, a menudo se dañan o mueren porque se les corta el oxígeno ”, dice un miembro de IGI. Dengke Ma, profesor asistente en el Departamento de Fisiología y el Instituto de Investigación Cardiovascular de la Universidad de California, San Francisco, cuyo fue publicado hoy en la revista eLife.
Ma y su equipo de investigación han estado investigando la biología única de las ardillas terrestres árticas con fondos del IGI. Programa de becarios de la facultad de la Fundación Shurl & Kay Curci, un programa que apoya a los profesores que inician su carrera con ideas audaces que utilizan CRISPR para promover la salud humana.
“Comprender cómo las ardillas terrestres del Ártico soportan la pérdida de oxígeno podría ayudarnos a crear mejores tratamientos para los ataques cardíacos y los accidentes cerebrovasculares”, dice Ma.
Los humanos podemos enorgullecernos de nuestra inteligencia, pero el cerebro de las ardillas terrestres árticas tiene algunas ventajas clave.
“Las células del cerebro humano son sensibles y solo pueden permanecer sin oxígeno durante un par de minutos”, explica el primer autor Neel Singhal. "A las ardillas terrestres del Ártico se les puede cortar el oxígeno en el cerebro durante seis minutos y las células están bien".
¿Qué hace una supercélula?
El grupo de Ma se centró en estudiar las células precursoras neuronales (NPC) de las ardillas terrestres árticas, que son similares a las neuronas pero más fáciles de cultivar en un laboratorio. Ma y su equipo descubrieron que estos NPC podían mantenerse sanos incluso cuando se enfrentaban a poco oxígeno, bajos nutrientes, bajas temperaturas y agresores químicos estresantes. Los NPC de ratones, que no hibernan, mostraron daños en las mismas condiciones.
Para averiguar qué genes dan a las ardillas su notable resistencia, Ma y su equipo crearon una biblioteca de genes de las ardillas terrestres del Ártico e insertaron cada uno de ellos en ratones NPC. Luego, sometieron a los NPC de ratón a un estrés intenso: solo los NPC de ratón que obtuvieron los genes protectores podrían sobrevivir al estrés.
Secretos de las mitocondrias
De los genes que identificaron, se centraron en un gen mitocondrial en particular, ATP5G1. Las mitocondrias, "la fuente de energía de la célula", son la parte de la célula que utiliza oxígeno para producir energía. los proteína ATP5G1 es una parte crucial de la producción de energía en las mitocondrias. El equipo de Ma agregó la versión de la ardilla terrestre ártica de ATP5G1 a los NPC de ratón y los NPC de ratón se volvieron más resistentes al estrés. Al comparar la versión del gen de la ardilla terrestre ártica con las versiones de las ardillas terrestres que no hibernan, ratones, conejos y otros pequeños mamíferos, encontraron que a pesar de ser muy similares, algunas partes específicas del gen son diferentes en las ardillas terrestres árticas.
En un experimento inverso, Ma usó ADN edición de base - una nueva variante de CRISPR-Proteínas Cas edición de genes - para cambiar las partes únicas del gen en las células de la ardilla terrestre del Ártico. Cuando editaron ATP5G1 para parecerse más a la versión que tienen otros roedores, las células perdieron la resistencia al estrés. Juntas, estas pruebas confirman que esta versión única de una proteína mitocondrial es fundamental para las notables habilidades de hibernación de la ardilla de tierra ártica.
Próximos pasos
Ma ahora está trabajando para poner la variante del gen de la ardilla terrestre ártica en modelos de ratón de accidente cerebrovascular y ataque cardíaco para ver si protegen a los animales de daños. Si tiene éxito, espera crear una terapia de edición genética que pueda administrarse a los pacientes después de un ataque cardíaco o un derrame cerebral, para que estén protegidos contra ataques recurrentes.
“Este descubrimiento sentará las bases para desarrollar CRISPR potencial genoma,-estrategias terapéuticas basadas en la edición para tratar los trastornos isquémicos humanos como el accidente cerebrovascular y el ataque cardíaco ”, explica Ma. "La investigación básica es fundamental para encontrar nuevas terapias para los problemas de salud humana".
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Andy Murdock: andymurdock@berkeley.edu
