Victoria Gray nació con una genética crianza de organismos con mutación deseada que causa hoz célula enfermedad. Solo uno ADN El cambio de letra en su código genético creó una falla proteínas, lo que lleva a años de fatiga, episodios de dolor repentino e intenso y viajes largos y frecuentes al hospital. En 2019, Gray se convirtió en la primera persona con anemia de células falciformes en ser tratada en un ensayo clínico utilizando CRISPR para restaurar la proteína defectuosa a su forma saludable. Desde entonces, sus síntomas han disminuido drásticamente: no más hospitalizaciones, transfusiones de sangre o perderse momentos especiales con su familia. “Esto realmente me cambia la vida. Es magnífico ”, dijo Gray a NPR.
Gray no está solo. Más de 200 millones de personas en todo el mundo viven con enfermedades raras y desatendidas. Muchas de estas enfermedades son causadas por pequeños cambios en las secuencias de ADN, a menudo solo un cambio en una sola letra de ADN. "El éxito milagroso de Gray y otros pacientes en el ensayo CRISPR de Vertex para la enfermedad de células falciformes muestra el potencial de cambio de vida de las curas CRISPR". dice Fyodor Urnov, director del Centro de Traducción Genómica en el IGI, que se centra en acelerar el proceso de desarrollo de nuevas terapias basadas en CRISPR.
En el IGI, a menudo recibimos mensajes de personas con enfermedades raras y desatendidas y de sus seres queridos que preguntan: "¿Cuándo obtendremos curas CRISPR?" ¿Qué se necesita para que el potencial de CRISPR se convierta en terapias reales que estén ampliamente disponibles?
El camino hacia las curas CRISPR para enfermedades raras y desatendidas
El potencial de las curas CRISPR crea esperanza, pero también plantea desafíos para los científicos, los fabricantes de medicamentos y los reguladores. ¿Cómo se prueba un tratamiento si no tiene suficientes pacientes para un ensayo clínico? ¿Cómo se decide si un tratamiento es lo suficientemente seguro si solo un puñado de personas, o solo una persona, han sido diagnosticadas con la enfermedad que podría tratar? ¿Cómo impulsa la investigación cuando hay muy pocos pacientes para que las empresas farmacéuticas y de biotecnología obtengan ganancias?
¿Cómo suelen llegar los tratamientos al consultorio del médico?
Cuando los científicos tienen una idea para un nuevo tratamiento, comienzan una investigación preclínica, que involucra experimentos de laboratorio para hacer la formulación correcta y probar el tratamiento en células humanas aisladas y animales de laboratorio. Este proceso lleva varios años y, en los Estados Unidos, concluye cuando los investigadores envían sus datos y un plan para una prueba en humanos llamada ensayo clínico a la Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos (FDA). Si los datos y los planes son sólidos, la FDA permitirá que los investigadores comiencen a probar si el tratamiento es seguro y eficaz. Otras regiones del mundo tienen sus propias versiones del proceso que siguen pasos similares.
Los ensayos clínicos se realizan en fases que cada una toma varios años. Los ensayos clínicos de fase 1 generalmente incluyen solo un puñado de personas, y el objetivo es asegurarse de que el tratamiento experimental sea seguro. A medida que avanzan las fases, aumenta el número de pacientes inscritos y, además de la seguridad, los médicos comienzan a evaluar si el tratamiento mejora la salud del paciente. Después de la tercera o cuarta fase, la FDA o órganos rectores similares en otros países pueden aprobar el tratamiento para un amplio uso público si los datos muestran que es seguro y eficaz. Desde la investigación preclínica hasta la aprobación, el desarrollo de una nueva terapia suele llevar entre 10 y 15 años.
Las enfermedades raras y desatendidas enfrentan obstáculos adicionales. Los incentivos económicos son el mayor problema: desarrollar un nuevo tratamiento para la enfermedad es increíblemente caro. Las empresas farmacéuticas y de biotecnología asumen estos gastos en función de las ganancias previstas de un tratamiento exitoso, y cuanto mayor sea el grupo de pacientes, mayor será la ganancia potencial. Cuanto menor sea el grupo de pacientes, menor será la posibilidad de recuperar los costos de investigación y desarrollo y obtener ganancias.
"El hecho de que edición del genoma basado en CRISPR hace posible abordar todas las enfermedades genéticas en principio, no significa que las empresas de biotecnología se encargarán de todas las enfermedades en la práctica. En el mejor de los casos, se necesitan tres años para llegar a un ensayo clínico, que puede costar más de $ 6 millones por enfermedad. Esos son grandes obstáculos para hacer realidad la promesa de CRISPR y para abordar las necesidades médicas insatisfechas ”, dice Urnov.
La FDA desarrolló el Programa de designación de medicamentos huérfanos crear incentivos económicos especiales para el desarrollo de tratamientos para enfermedades raras (o "huérfanas"). Este programa ha contribuido a la creación de 400 nuevas terapias desde su inicio en 1983. Sin embargo, el 95% de las 5000 enfermedades genéticas raras que conocemos todavía no tienen tratamientos modificadores de la enfermedad. Necesitamos nuevos enfoques para promover el desarrollo de productos para terapias genéticas raras o personalizadas.
¿Qué tienen de diferente las terapias de edición de genes?
GeneLas terapias de edición plantean algunos desafíos técnicos únicos tanto para los investigadores como para los reguladores.
- Entrega: Muchos investigadores en el campo consideran la entrega: descubrir cómo llevar las terapias de edición de genes a las células correctas, y , solamente esas células, el mayor desafío técnico para los tratamientos de edición de genes. Los IGI Entrega Colectiva se reunió para abordar esto.
- Efectos secundarios desconocidos: Los investigadores y los reguladores tienen más precaución porque el área es muy nueva y aún se están descubriendo los posibles efectos secundarios de los tratamientos de edición de genes. Los investigadores se centran en garantizar que la edición de genes solo se produzca en las áreas específicas del genoma,y que no hay respuestas del sistema inmunológico potencialmente dañinas a los tratamientos.
- Falta de diagnósticos complementarios y otras medidas de evaluación.: Los diagnósticos complementarios son pruebas que miden el efecto de un tratamiento. Para un tratamiento de edición de genes, los investigadores pueden querer saber qué porcentaje de células se editan o si hay un cambio en la cantidad de una proteína que causa la enfermedad. Para las enfermedades raras, este tipo de evaluaciones generalmente no existen y el costo de crearlas es un obstáculo. El Laboratorio Clínico de IGI está desarrollando actualmente diagnósticos complementarios para el Prueba CRISPR del consorcio UC en enfermedad de célula falciforme.
Tecnologías de plataforma: un camino a seguir para las curas CRISPR
Si nos fijamos en las cifras (5000 enfermedades, de 10 a 15 años para cada terapia), la línea de tiempo parece increíblemente larga, incluso con instituciones de todo el mundo que abordan diferentes enfermedades simultáneamente. ¿Qué se puede hacer para acelerar el proceso?
Una solución para las enfermedades genéticas raras podría ser un enfoque de tecnología de plataforma. Una tecnología de plataforma es cuando todas las partes de un tratamiento están estandarizadas en un solo paquete listo para usar y solo ciertas partes de la plataforma cambian para una enfermedad determinada. Puede pensar en ello como pedir un burrito: cada burrito en su tienda local puede tener la misma tortilla, frijoles, arroz, guacamole y crema agria: esta es la plataforma. Lo único que cambia es el componente proteico que satisface las necesidades de quien ordena el burrito: carnitas, pollo a la parrilla, tofu al pastor, etc.
En la edición del genoma CRISPR, un un ARN guía molécula trae un Proteínas Cas proteína a un punto específico en el ADN, determinado por la secuencia de la guía. La proteína Cas hace un corte en el ADN en ese lugar, y luego se pueden agregar, eliminar o cambiar letras de ADN utilizando una plantilla de ADN personalizada. Entonces, para los tratamientos basados en CRISPR, el burrito básico sería la proteína Cas que corta el ADN, el método de administración a las células, cómo se administra el tratamiento y qué dosis recibe un paciente. Lo único que cambiaría sería la secuencia de la guía. moléculas de ARN y cualquier plantilla de reparación de ADN que deba especificarse para diferentes ediciones.
En última instancia, la idea es que una vez que las diversas partes de una plataforma estén aprobadas para un tratamiento, no tendrían que ser probadas y aprobadas individualmente una y otra vez, reduciendo drásticamente el tiempo de investigación, desarrollo y pruebas clínicas, así como en costo. Para las enfermedades desatendidas más comunes, esto reduciría drásticamente el tiempo y el costo de la investigación necesaria para iniciar un ensayo clínico. En el caso de enfermedades ultrararas, la FDA podría utilizar las Autorizaciones de uso de emergencia para otorgar permiso para utilizar la tecnología de la plataforma para tratar grupos pequeños de pacientes, o incluso un solo paciente. De hecho, la FDA está trabajando activamente para desarrollar guía para las nuevas tecnologías genéticas que podrían beneficiar a los pacientes con enfermedades ultrararas.
Desarrollando plataformas en el IGI
La creación de nuevos enfoques de plataforma para curar enfermedades genéticas es el enfoque del Centro IGI de Genómica Traslacional (CTG), ubicado en el primer nivel del Edificio IGI en Berkeley. El proyecto insignia actual del CTG está refinando enfoques para editar sangre células madre.
“El trabajo en la edición de células madre sanguíneas comenzó con el objetivo de crear una nueva terapia para la anemia de células falciformes, pero la edición de estas células también tiene el potencial de curar los trastornos de inmunodeficiencia primaria que dejan a las personas gravemente inmunodeprimidas y, finalmente, sangre cánceres como la leucemia ”, dice Urnov.
Un equipo CTG dirigido por linda t.vo actualmente está desarrollando un sistema automatizado de alto rendimiento para diseñar y probar miles de ARN guía para los ~ 500 genes que se sabe que causan síndromes de insuficiencia de la médula ósea e inmunodeficiencias primarias, que en conjunto afectan a ~ 800,000 personas solo en los EE. UU. Con esta tubería, están construyendo una biblioteca de ARN guía, listos para usarse para atacar estas mutaciones en las células de los pacientes.
“El tratamiento de la anemia de células falciformes y los trastornos inmunitarios primarios puede parecer una gota en el agua en el sentido de que existen 5,000 enfermedades genéticas. Pero la pieza central de nuestra visión es que las innovaciones específicas que reunimos forman parte de una solución de plataforma, en la que pasar de tratar una afección a otra será mucho más rápido, más barato y más escalable que volver al punto de partida ”, dice Urnov. “Tenemos muchas esperanzas de lograr esto en asociación con los equipos clínicos de UCSF durante los próximos cinco años. En ese momento, puedo ver que toma menos de un año identificar un trastorno genético de la sangre para tener un tratamiento CRISPR en proceso. IGI y UCSF podrían tratar solo a una pequeña fracción de personas en los Estados Unidos, mucho menos en el mundo, pero debido a que somos una universidad pública y una organización sin fines de lucro, pondremos ampliamente a disposición el plan y las recetas con la esperanza de que el El enfoque de IGI para las curas CRISPR bajo demanda se replicaría de manera más amplia en todo el mundo ".
