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De los campos de batalla a las salas de cáncer: CRISPR para combatir la enfermedad por radiación
Los investigadores del Área de la Bahía aprovechan el poder de CRISPR para prevenir y tratar la enfermedad aguda por radiación.
Un equipo de combatientes estadounidenses aterriza en suelo enemigo y entra en un edificio de investigación del gobierno desierto, un lugar sospechoso para el desarrollo de armas. Llevan trajes de materiales peligrosos y llevan contadores Geiger para detectar la radiación. Los dispositivos emiten algunos pitidos al entrar en el edificio. Los combatientes peinan habitación tras habitación, llegando finalmente a una habitación con una pesada puerta de acero. Cuando la abren, los pitidos son cada vez más rápidos hasta que los contadores emiten un ruido constante y agudo: están a punto de entrar en una zona con un nivel de radiación potencialmente letal. Continúan su trabajo, conteniendo materiales nucleares que podrían ser inmensamente peligrosos en las manos equivocadas. Pero a las pocas semanas de completar su misión, los combatientes comienzan a enfermarse. Sufren de fatiga severa, infecciones y hemorragias.
Una mujer yace en una cama de hospital, pálida y débil bajo su bata de hospital de algodón. Las máquinas zumban a su alrededor, midiendo continuamente sus signos vitales. Ha estado sometida a quimioterapia combinada y radioterapia para el esófago. células cancerosas. Su cáncer se está reduciendo, pero la misma radiación que mata a los de rápido crecimiento células de sus tumores también daña las células cercanas en el resto de su esófago y estómago. Ella sufre de diarrea severa, desequilibrio electrolítico y deshidratación. La única opción es suspender la radioterapia, que le da al cáncer la oportunidad de recuperarse, lo que hace menos probable la curación.
Tomando un Moonshot
Ambos escenarios describen un área de gran necesidad médica insatisfecha: enfermedad por radiación aguda o ARS. Hoy, el IGI anuncia la financiación de un proyecto enormemente ambicioso: utilizar CRISPR-Cas9 para combatir ARS. El objetivo de este proyecto es encontrar los genes que, cuando se enciende o apaga, protege contra ARS y usa CRISPR-Cas9 para cambiar temporal y reversiblemente el expresión de estos genes. Al igual que conseguir un vacuna Para protegerse contra la gripe, los científicos tienen como objetivo producir un medicamento genético de dosis única que podría administrarse en forma de inyección o píldora que protegería preventivamente contra la radiación. Los científicos también tienen como objetivo desarrollar un tratamiento posterior a la exposición. En última instancia, los investigadores esperan crear una medicina genética que puedan llevar hasta los ensayos clínicos en humanos.
UC San Francisco ha recibido una subvención de $ 10 millones de la Agencia de Proyectos de Investigación Avanzada de Defensa, o DARPA, para financiar esta investigación en colaboración con UC Berkeley a través del IGI. Pendiente de desempeño, se otorgarán otros $ 10 millones en dos años. El proyecto está dirigido por Jonathan Weissman, codirector de IGI y profesor en UC San Francisco y Fyodor Urnov, director científico de traducción y tecnología de IGI. El trabajo se realizará en colaboración con otros investigadores de UCSF, UC Berkeley y Carnegie Mellon University.
“Una de las razones por las que es divertido trabajar con DARPA es que proponen lo imposible”, dice el investigador de IGI y profesor de UCSF Luke Gilbert, investigador del proyecto. Es, "totalmente el primero en su tipo", dice la Dra. Mary Feng, directora médica de la Oficina de la Red de Investigación Clínica en el Centro Integral de Cáncer UCSF Diller, quien se desempeña como asesora del trabajo.
¿Qué es ARS?
Actualmente, ARS es una importante necesidad médica insatisfecha tanto en la defensa nacional como en el tratamiento del cáncer. Los combatientes, los socorristas y los civiles están expuestos a la radiación en el lugar de los accidentes o ataques nucleares. Y alrededor de medio millón de pacientes con cáncer solo en los EE. UU. Reciben radioterapia cada año. Además de causar síntomas dolorosos, a veces crónicos, el ARS limita la cantidad de radiación que los médicos pueden administrar a los pacientes con cáncer. Los pacientes deben tomar descansos del tratamiento con radiación o suspenderlo por completo, lo que da a los cánceres la oportunidad de volver a crecer y reduce las posibilidades de curación.
"Con respecto a la prevención del daño por radiación a los órganos abdominales, realmente no hay nada", dice Feng. Se ha probado otro fármaco, pero no es muy eficaz y, según Feng, que dirigió el ensayo clínico, “Simplemente imposible de usar en la práctica. Nadie lo usa porque sus efectos secundarios son tan malos y el índice terapéutico es muy bajo ".
El camino a la luna
En el sistema CRISPR-Cas9, programable ARNs guía guiar el Cas9 proteína a ubicaciones específicas en el genoma,. Este sistema se ha hecho famoso por su capacidad para editar letra singular. En los últimos años, Weissman y Gilbert han sido pioneros en nuevas formas de utilizar la tecnología CRISPR-Cas9 para activar y desactivar genes sin cambiar la secuencia de ADN en sí. En cambio, lo usan para cambiar las proteínas y moléculas que rodean al ADN. Las proteínas y moléculas represoras funcionan como luces rojas, indicando que la actividad genética se detenga. Las proteínas y moléculas activadoras actúan como luces verdes, indicándole que se vaya. Con CRISPR-Cas9, los científicos pueden cambiar estas proteínas y moléculas, cambiando la expresión génica sin realizar ningún cambio en el código del ADN. Estos cambios son temporales y no se pueden transmitir a las generaciones futuras.
Como primer paso hacia este objetivo, los científicos utilizarán células humanas aisladas para examinar todo el genoma en busca de genes que protejan contra la radiación cuando CRISPR-Cas9 las enciende o apaga. Estos genes también se probarán en organoides intestinales, que son pequeñas colecciones de células intestinales que crecen juntas en un plato, imitando la estructura tridimensional del tejido intestinal mejor que las células individuales. A continuación, el científico investigará las proteínas y moléculas que modifican la expresión génica, determinando cuáles son las mejores para apuntar.
“Un aspecto realmente interesante de esta colaboración entre el IGI y DARPA es la noción de evocar los propios mecanismos de defensa del cuerpo para tratar de protegerse contra el daño por radiación o ayudar a recuperarse de él”, dice Urnov.
“Algunos organismos más pequeños tienen umbrales de tolerancia completamente diferentes. La cucaracha es famosa por su resistencia a la radiación, al igual que el tardígrado, mucho más agradable. Lo que nos enseña es el concepto fundamental de que la madre naturaleza no es intrínsecamente susceptible a la amenaza de la radiación. Es simplemente una cuestión de evocar la defensa adecuada al nivel adecuado ".
La entrega, es decir, llevar el tratamiento al lugar correcto en el momento adecuado, es uno de los mayores desafíos de editar el genoma y editar proteínas y moléculas que activan y desactivan la expresión génica. Edición genómica a menudo usa modificado virus, aprovechando las formas en que los virus han evolucionado para penetrar en las células humanas. Además de probar vectores virales para la entrega de editores, los investigadores también probarán un virus-método gratuito usando nanopartículas lipídicas. En este sistema, los editores estarán encerrados en pequeñas burbujas de grasa que pueden penetrar de forma segura en las células.
Después de un cribado exhaustivo de "aciertos" genéticos, la optimización de los editores y la determinación de los mejores métodos de administración, los científicos esperan tener algunos medicamentos genéticos candidatos que activen y desactiven los genes "afectados". Los probarán ampliamente en modelos animales, buscando proteger la salud antes y después de la exposición a la radiación. Si los medicamentos son eficaces en animales, pasarán a los ensayos clínicos en humanos.
Aterrizando el tiro
En última instancia, si los científicos tienen éxito, este trabajo aprovechará el poder de CRISPR-Cas9 para reescribir el final, de modo que el guerrero que contiene material nuclear tome una pastilla de camino al sitio y su familia descanse tranquila, sabiendo que están protegidos. Los científicos están trabajando hacia un futuro en el que la paciente con cáncer de esófago no se envenene con su tratamiento, sino que sea tratada con medicina genética que le permita recibir una dosis curativa de radiación. "Es una apuesta realmente futurista", dice Gilbert. "Una parte se convertirá en algo asombroso, ojalá que todo lo haga".
“Los sistemas biológicos tienen una enorme capacidad de recuperación”, dice Weissman. "Cribado CRISPR la tecnología ha revolucionado nuestra capacidad para explorar y manipular esta capacidad de recuperación. Ahora buscamos explotar circuitos intrínsecos de protección contra la radiación que tienen las células humanas ".
“En la Universidad de California somos profundamente conscientes del mandato que tenemos de servir al bien público, y nuestros esfuerzos con DARPA para usar CRISPR como una herramienta de descubrimiento y el agente terapéutico en una contramedida de radiación nos dan una
maravillosa oportunidad de poner en práctica esta misión ".
Esta subvención fue otorgada como parte de la Expresión Preliminar de Protección de la Agencia de Proyectos de Investigación Avanzada de Defensa. Alelos y el programa Elementos de respuesta (PREPARE). El investigador principal de este proyecto es el profesor de UCSF y codirector del IGI, Jonathan Weissman. Otros investigadores incluyen al profesor asistente de UCSF e investigador del IGI, Luke Gilbert, quien colaborará con Weissman en el cribado de todo el genoma. El profesor asistente de UC Berkeley e investigador del IGI, Dirk Hockemeyer, realizará una investigación de detección y administración de organoides intestinales. Fyodor Urnov, director científico de Tecnología y Traducción de IGI, trabajará para optimizar epigenoma editores. Katie Whitehead, profesora asociada de la Universidad Carnegie Mellon, trabajará en métodos de administración no virales. Mary Feng, Directora Médica de la Oficina de la Red de Investigación Clínica del Centro Integral de Cáncer UCSF Diller, y Felix Feng, Director de Traducción La investigación en el Departamento de Oncología Radioterápica de la UCSF proporcionará información para hacer que los estudios de radiación imiten los escenarios del paciente y tomar la iniciativa cuando este trabajo se traslade a los ensayos clínicos en humanos.
