Nueva guía de la FDA para terapias de plataforma
Victoria Gray nació con una genética crianza de organismos con mutación deseada que causa hoz (SCD por sus siglas en inglés), enfermedad. Solo uno letra singular El cambio de letra en su código genético creó una falla proteína, lo que lleva a años de fatiga, episodios de dolor repentino e intenso y viajes largos y frecuentes al hospital. En 2019, Gray se convirtió en la primera persona con anemia de células falciformes en ser tratada en un ensayo clínico utilizando CRISPR para restaurar la proteína defectuosa a su forma saludable. Desde entonces, sus síntomas han disminuido drásticamente: no más hospitalizaciones, transfusiones de sangre ni perderse momentos especiales con su familia.
“Esto realmente me cambia la vida. Es magnífico”, dijo Gray a NPR. En 2023, su tratamiento fue aprobado por la FDA con el nombre de Casgevy, seguido de aprobaciones en la UE y el Reino Unido.
"A este punto, todas las hipótesis, las palabras 'potencialmente', 'podría' o 'en principio' han desaparecido", dice Fyodor Urnov, Director de Tecnología y Traducción. "CRISPR es curativo".
Al igual que Gray, más de 200 millones de personas en todo el mundo viven con enfermedades raras y desatendidas que tienen un profundo efecto en sus vidas. Muchas de estas enfermedades son causadas por pequeños cambios en las secuencias del ADN, a menudo solo un cambio en una sola letra del ADN. ¿Qué se necesita para que el potencial de CRISPR se convierta en terapias reales que estén ampliamente disponibles?
El camino hacia las curas CRISPR para enfermedades raras y desatendidas
El potencial de las curas CRISPR genera esperanza, pero también plantea desafíos para los científicos, los fabricantes de medicamentos y los reguladores, especialmente cuando se trata de abordar enfermedades raras. ¿Cómo se prueba un tratamiento si no se tienen suficientes pacientes para un ensayo clínico? ¿Cómo se decide si un tratamiento es lo suficientemente seguro si sólo a un puñado de personas (o sólo a una) se les ha diagnosticado la enfermedad que podría tratar? ¿Cómo se puede impulsar la investigación cuando hay muy pocos pacientes para que las empresas farmacéuticas y biotecnológicas con fines de lucro se interesen?
Cómo Los tratamientos generalmente llegan al consultorio del médico.
Cuando los científicos tienen una idea para un nuevo tratamiento, comienzan una investigación preclínica, que involucra experimentos de laboratorio para hacer la formulación correcta y probar el tratamiento en células humanas aisladas y animales de laboratorio. Este proceso lleva varios años y, en los Estados Unidos, concluye cuando los investigadores envían sus datos y un plan para una prueba en humanos llamada ensayo clínico a la Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos (FDA). Si los datos y los planes son sólidos, la FDA permitirá que los investigadores comiencen a probar si el tratamiento es seguro y eficaz. Otras regiones del mundo tienen sus propias versiones del proceso que siguen pasos similares.
Los ensayos clínicos se realizan en fases que duran varios años cada una. Los ensayos clínicos de fase 1 generalmente incluyen solo un puñado de personas y el objetivo es garantizar que el tratamiento experimental sea seguro. A medida que avanzan las fases, aumenta el número de pacientes inscritos y, además de la seguridad, los médicos comienzan a evaluar si el tratamiento mejora la salud del paciente. Después de la tercera o cuarta fase, la FDA u órganos rectores similares en otros países pueden aprobar el tratamiento para uso público amplio si los datos demuestran que es seguro y eficaz. Desde la investigación preclínica hasta la aprobación, el desarrollo de una nueva terapia suele tardar entre 10 y 15 años.
Cronogramas de los ensayos clínicos
Las enfermedades raras y desatendidas enfrentan obstáculos adicionales. Los incentivos económicos son el mayor problema: desarrollar un nuevo tratamiento para la enfermedad es increíblemente caro. Las empresas farmacéuticas y de biotecnología asumen estos gastos en función de las ganancias previstas de un tratamiento exitoso, y cuanto mayor sea el grupo de pacientes, mayor será la ganancia potencial. Cuanto menor sea el grupo de pacientes, menor será la posibilidad de recuperar los costos de investigación y desarrollo y obtener ganancias.
"El hecho de que edición del genoma hace posible abordar todas las enfermedades genéticas en principio, no significa que las empresas de biotecnología se encargarán de todas las enfermedades en la práctica. En el mejor de los casos, se necesitan tres años para llegar a un ensayo clínico, que puede costar más de $ 6 millones por enfermedad. Esos son grandes obstáculos para hacer realidad la promesa de CRISPR y para abordar las necesidades médicas insatisfechas ”, dice Urnov.
La FDA desarrolló el Programa de Designación de Medicamentos Huérfanos para crear incentivos financieros especiales para el desarrollo de tratamientos para enfermedades raras (o “huérfanas”). Este programa ha contribuido a la creación de 400 nuevas terapias desde su inicio en 1983. Sin embargo, el 95% de las 5000 enfermedades genéticas raras que conocemos todavía no tienen tratamientos modificadores de la enfermedad. Pero se necesitan nuevos enfoques para avanzar en el desarrollo de genómico Terapias para enfermedades raras.
¿Qué tienen de diferente las terapias de edición de genes?
GeneLas terapias de edición plantean algunos desafíos técnicos únicos tanto para los investigadores como para los reguladores.
- Entrega: Muchos investigadores en el campo consideran que la entrega (descubrir cómo llevar terapias de edición genética a las células correctas, y solo a esas células) es el mayor desafío técnico para los tratamientos de edición genética. Los IGI Entrega Colectiva se reunió para abordar esto.
- Efectos secundarios desconocidos: Los investigadores y reguladores son especialmente cautelosos porque el área es muy nueva y los posibles efectos secundarios de los tratamientos de edición genética aún se están descubriendo. Los investigadores se centran en garantizar que la edición de genes solo se produzca en las áreas específicas del genoma y que no haya respuestas potencialmente dañinas del sistema inmunológico a los tratamientos.
- La falta de ensayos de diagnóstico clínico: Se necesitan ensayos de diagnóstico clínico para medir el efecto de un tratamiento. Para un tratamiento de edición de genes, es posible que los investigadores quieran saber qué porcentaje de células se editan o si hay un cambio en la cantidad de una proteína que causa enfermedades. Para las enfermedades raras, este tipo de evaluaciones no suelen existir y el coste de crearlas es un obstáculo. IGI Unidad de Genómica Intervencionista Actualmente está desarrollando ensayos clínicos para trastornos de las células sanguíneas, incluida la anemia falciforme, así como otras enfermedades raras.
Tecnologías de plataforma: un camino a seguir para las curas CRISPR
Si nos fijamos en las cifras (7000 enfermedades raras, entre 10 y 15 años para cada terapia), el cronograma parece increíblemente largo, incluso cuando instituciones de todo el mundo abordan diferentes enfermedades simultáneamente. ¿Qué se puede hacer para acelerar el proceso?
Una solución para las enfermedades genéticas raras podría ser un enfoque tecnológico de plataforma. Una tecnología de plataforma es cuando todas las partes de un tratamiento se estandarizan en un único paquete listo para usar y solo ciertas partes de la plataforma cambian para una enfermedad determinada. Puedes pensar en ello como pedir un burrito: cada burrito en tu tienda local puede tener la misma tortilla, frijoles, arroz, guacamole y crema agria: esta es la plataforma. Lo único que cambia es el componente proteico que cubre las necesidades de quien pide el burrito: carnitas, pollo asado, tofu, etc.
En la edición del genoma CRISPR, un un ARN guía molécula trae un Proteínas Cas proteína a un punto específico en el ADN, determinado por la secuencia de la guía. La proteína Cas hace un corte en el ADN en ese lugar, y luego se pueden agregar, eliminar o cambiar letras de ADN utilizando una plantilla de ADN personalizada. Entonces, para los tratamientos basados en CRISPR, el burrito básico sería la proteína Cas que corta el ADN, el método de administración a las células, cómo se administra el tratamiento y qué dosis recibe un paciente. Lo único que cambiaría sería la secuencia de la guía. moléculas de ARN y cualquier plantilla de reparación de ADN que deba especificarse para diferentes ediciones.
Los científicos utilizan CRISPR para encontrar una ubicación precisa en el ADN objetivo utilizando una guía personalizada. Un asociado a CRISPR enzima realiza un corte preciso en el ADN objetivo. La célula repara la rotura de su genoma con la ayuda de un nuevo fragmento de ADN diseñado por el investigador.
En última instancia, la idea es que una vez que las distintas partes de una plataforma estén aprobadas para un tratamiento, no sería necesario probarlas y aprobarlas individualmente una y otra vez, lo que reduciría drásticamente el tiempo de investigación, desarrollo y pruebas clínicas, así como el en costo. Para las enfermedades desatendidas más comunes, esto reduciría drásticamente el tiempo y el costo de la investigación necesaria para iniciar un ensayo clínico. Para enfermedades ultrararas, la FDA podría utilizar Autorizaciones de uso de emergencia para otorgar permiso para utilizar la tecnología de la plataforma para tratar pequeños grupos de pacientes, o incluso a un solo paciente.
Nuevo borrador de guía de la FDA
En junio de 2024, la FDA publicó proyecto de orientación para un nuevo Programa de Designación de Tecnología de Plataforma, destinado a reducir de forma segura el costo del cronograma para nuevas terapias celulares y genómicas. Según las directrices propuestas, los investigadores podrían enviar ciertos datos de productos ya aprobados que utilicen los mismos componentes como parte de su solicitud para iniciar un ensayo clínico u obtener aprobación para terapia en ensayos. Por ejemplo, si una empresa ha demostrado con éxito la seguridad de un determinado nanopartícula lipídica para administrar CRISPR mientras se prueba una terapia para una afección, podrían enviar esos datos a la FDA para respaldar la seguridad del uso de la misma nanopartícula lipídica, en la misma concentración, para tratar una afección diferente. De esta manera, la empresa no tendría que gastar dinero, esfuerzo o tiempo duplicando datos.
Según el borrador de la guía, un componente terapéutico podría cumplir con la designación de tecnología de plataforma si es parte de una terapia ya aprobada, si los datos de seguridad existentes sugieren que podría usarse en otras terapias sin efectos adversos y si los datos indican que la designación de la plataforma haría que las pruebas y aprobación de medicamentos fueran significativamente más eficientes.
“Sabemos desde el trabajo ganador del Premio Nobel de 2012 de Jennifer Doudna y Emmanuelle Charpentier que CRISPR es una plataforma para la edición genética; intercambie 20 nucleótidos ¡Y ya tienes una nueva terapéutica experimental! El desafío central ahora es reducir esto a la práctica clínica y regulatoria: es la única manera de hacer que las curas CRISPR lleguen a más pacientes que las necesitan. Este es un objetivo clave para el Baliza IGI-Danaher para curas CRISPR. Estamos planeando presentar nuestra visión general y un plan detallado a la FDA el próximo año y tenemos grandes esperanzas de beneficiarnos del marco general que proporciona el nuevo borrador de orientación. Fundamentalmente, estamos comprometidos a compartir ampliamente nuestros conocimientos regulatorios con la comunidad de desarrolladores de terapias experimentales basadas en la edición genética”.
Desarrollando plataformas en el IGI
Lanzado en enero de 2024, el Baliza IGI-Danaher para curas CRISPR tiene como objetivo acelerar el desarrollo de nuevas terapias genómicas utilizando enfoques de plataforma. La creación de nuevos enfoques de plataformas para enfermedades genéticas es también uno de los principales objetivos del Centro IGI de Traslacional. Genómica (CTG), ubicado en el primer nivel del edificio IGI en Berkeley. Obtenga más información sobre el CTG aquí. Ambas iniciativas se basan en la experiencia en investigación básica de UC Berkeley y la experiencia clínica de UCSF con el objetivo de ayudar a pacientes con diagnósticos raros.
