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Nuevo avance cambia la forma del tratamiento para enfermedades no farmacológicas
Desde hace algún tiempo, los científicos han estado trabajando en el gran desafío de desarrollar nuevas terapias contra muchas enfermedades humanas. Muchas de estas enfermedades son causadas por la acción aberrante de ciertos proteínas en nuestro células que se consideran "no susceptibles de tratamiento" o difíciles de abordar terapéuticamente utilizando métodos clásicos de descubrimiento de fármacos. Una clase importante de proteínas "no susceptibles de tratamiento" son aquellas que se degradan y destruyen de manera aberrante en la célula, lo que lleva a muchas enfermedades humanas, entre ellas células cancerosas, enfermedades neurodegenerativas, enfermedades metabólicas y cientos de trastornos genéticos.
Estas proteínas se destruyen con frecuencia mediante el etiquetado con cadenas de una proteína conocida como ubiquitina, que le indica a la célula que destruya las proteínas a través del "bote de basura celular" llamado proteasoma.
Si bien estas proteínas se beneficiarían terapéuticamente al detener su destrucción y estabilizar y aumentar los niveles de las proteínas destruidas activamente, la estabilización de proteínas dirigidas de una proteína degradada activamente con un fármaco de molécula pequeña hasta ahora ha sido imposible o "no medicable".
Ahora, un equipo de investigadores del laboratorio de Daniel Nomura, profesor de Biología Química y director del Centro Novartis-Berkeley de Proteómica y Tecnologías Químicas en UC Berkeley e investigador del IGI, en colaboración con investigadores del Institutos Novartis para la Investigación Biomédica han informado del descubrimiento de un nuevo paradigma terapéutico llamado Deubiquitinase Targeting Chimeras (DUBTAC) para abordar el desafío de la estabilización de proteínas específicas.
Los DUBTAC son moléculas con forma de mancuerna que consisten en un compuesto químico que se une a la proteína causante de la enfermedad unida a través de un conector a otro reclutador químico de un enzima llamada deubiquitinasa o DUB. El DUB elimina las cadenas de ubiquitina de las proteínas degradadas activamente, evitando así su destrucción y estabilizando sus niveles de proteína.
En una nueva investigación publicada en Nature Chemical Biology, los investigadores informan sobre cómo los DUBTAC estabilizan el mutante forma de la proteína del canal de cloruro CFTR que de otro modo se degrada para causar la enfermedad debilitante fibrosis quística. Se eligió la fibrosis quística como caso de prueba inicial para los DUBTAC, ya que esta enfermedad es causada por mutaciones en el canal CFTR que hacen que esta proteína se vuelva inestable y se degrade activamente, lo que lleva a la patología de la fibrosis quística. Los investigadores postularon que un DUBTAC contra el CFTR mutante podría estabilizar y aumentar los niveles de esta proteína mutante para restaurar la función del CFTR en pacientes con fibrosis quística.
La investigación ha demostrado que CFTR DUBTAC restaura la función del canal de cloruro en células epiteliales bronquiales humanas primarias de pacientes con fibrosis quística en comparación con las terapias aprobadas actualmente. Los investigadores también demostraron que un DUBTAC también podría aplicarse a los cánceres. Desarrollaron un DUBTAC para estabilizar una proteína quinasa WEE1 supresora de tumores. La quinasa WEE1 se degrada activamente en muchos tumores para promover la proliferación de células cancerosas. La estabilización de los niveles de quinasa WEE1 en las células cancerosas podría detener el crecimiento del tumor.
El Prof. Nomura afirma: "Creemos que esta nueva plataforma terapéutica DUBTAC se puede utilizar para desarrollar una nueva clase de medicamentos contra muchas enfermedades humanas, incluido el cáncer, las enfermedades neurodegenerativas y muchos trastornos genéticos al permitir el acceso a estas proteínas que antes eran "no susceptibles de tratamiento". fueron degradados activamente para impulsar estas enfermedades”.
Los autores principales de esta investigación son los estudiantes graduados de biología química de UC Berkeley, Nathaniel Henning y Lydia Boike. Otros coautores incluyen a Jessica Spradlin, Carl Ward, Gang Liu, Erika Zhang, Bridget Belcher, Scott Brittain, Matthew Hesse, Dustin Dovala, Lynn McGregor, Rachel Valdez Misiolek, Lindsey Plasschaert, David Rowlands, Feng Wang, Andreas Frank, Daniel Fuller , Abigail Estes, Katelyn Randal, Anoohya Panidapi, Jeffrey McKenna, John Tallarico y Markus Schirle de UC Berkeley y los Institutos Novartis para la Investigación Biomédica.
Esta historia fue publicada originalmente por el Facultad de Química de UC Berkeley.
Aprende más:
Quimeras dirigidas a la deubiquitinasa para la estabilización de proteínas dirigidas.
Contactos para los medios:
Andy Murdock, andymurdock@berkeley.edu
Daniel Nomura, dnomura@berkeley.edu
