Las formas 3D de las proteínas virales apuntan a funciones previamente desconocidas

Los virus son difíciles de seguir. Evolucionan rápidamente y desarrollan regularmente nuevos proteínas que les ayudan a infectar a sus anfitriones.

Estos rápidos cambios significan que los investigadores todavía están tratando de comprender una multitud de proteínas virales y precisamente cómo aumentan las capacidades infectantes de los virus, conocimiento que podría ser crucial para desarrollar nuevas o mejores virus-tratamientos de lucha.

Ahora, un equipo de científicos del Innovative Genómica Los Institutos Gladstone, dirigidos por Jennifer Doudna, han aprovechado herramientas computacionales para predecir las formas tridimensionales de casi 70,000 proteínas virales.

Los investigadores relacionaron las formas tridimensionales con las estructuras de proteínas cuyas funciones ya se conocen. Debido a que la estructura de una proteína contribuye directamente a su función biológica, su estudio proporciona nuevos conocimientos sobre qué hacen exactamente estas proteínas menos conocidas.

Entre sus otros hallazgos, publicado en la revista Naturaleza, Los investigadores descubrieron una forma poderosa en que los virus evaden el sistema inmunológico. De hecho, encontraron que bacterias fotosintéticasLos virus que infectan y aquellos que infectan a organismos superiores, incluidos los humanos, comparten un mecanismo antiguo similar para evadir las defensas inmunes del huésped.

"A medida que surgen virus con potencial pandémico, es importante establecer cómo interactuarán con los humanos". células”, dice Doudna, quien también es profesora en UC Berkeley e investigadora del Instituto Médico Howard Hughes. "Nuestro nuevo estudio proporciona una herramienta para predecir lo que pueden hacer esos virus emergentes".

Secuencia versus forma

Normalmente, para descubrir la función de una proteína, los investigadores buscarán similitudes entre su secuencia distinta de “elementos básicos” de aminoácidos y las secuencias de aminoácidos de otras proteínas con funciones conocidas. Sin embargo, debido a que los virus evolucionan tan rápidamente, muchas proteínas virales carecen de grandes similitudes con proteínas conocidas.

Aún así, así como se pueden usar diferentes combinaciones de bloques de construcción para construir estructuras muy similares, las proteínas con diferentes secuencias pueden compartir formas tridimensionales y desempeñar funciones biológicas similares.

"Analizamos las similitudes entre las formas de las proteínas como una alternativa prometedora para determinar la función de las proteínas virales", dice Jason Nomburg, investigador postdoctoral en el laboratorio de Doudna y primer autor del estudio. "Preguntamos: ¿qué podemos aprender de las estructuras de las proteínas que podríamos pasar por alto al considerar simplemente las secuencias?"

Para responder a esa pregunta, el equipo recurrió a una plataforma de investigación de acceso abierto llamada AlphaFold, que predice la forma 3D de una proteína basándose en su secuencia de aminoácidos. Utilizaron AlphaFold para predecir las formas de 67,715 proteínas de casi 4,500 especies de virus que infectan eucariotas (organismos que incluyen plantas, animales y humanos que contienen letra singular en el núcleo de sus células). Luego, utilizando una herramienta de aprendizaje profundo, compararon las estructuras predichas con las de proteínas conocidas de otros virus, así como con proteínas no virales de eucariotas.

"Esto no habría sido posible sin los avances recientes en este tipo de herramientas computacionales que nos permiten predecir y comparar con precisión y rapidez las estructuras de las proteínas", dice Nomburg.

Conexiones inesperadas

El equipo descubrió que el 38 por ciento de las formas de proteínas recientemente predichas coincidían con proteínas previamente conocidas y encontró conexiones clave entre ellas.

Por ejemplo, algunas de las estructuras recientemente predichas pertenecen al grupo de las llamadas “proteínas similares a UL43”, que se encuentran en los herpesvirus humanos, incluidos los que causan la mononucleosis y la varicela.

“Estas nuevas proteínas virales se parecen sorprendentemente a las proteínas no virales conocidas en las células de los mamíferos que ayudan a transportar los componentes básicos del ADN y moléculas de ARN a través de las membranas”, dice Nomburg. "Antes de este trabajo, no sabíamos que estas proteínas podrían funcionar como transportadores".

El equipo también encontró coincidencias entre las estructuras de proteínas virales recientemente predichas y las estructuras de otras proteínas virales. En particular, el análisis reveló una estrategia para evadir las defensas inmunitarias del huésped que se comparte ampliamente entre los virus que infectan a los animales y los virus conocidos como fagos que infectan las bacterias. Este mecanismo parece haberse conservado a lo largo del curso de la evolución.

"Esto está entrando en un área muy interesante porque cada vez hay más evidencia de que la inmunidad innata de organismos complejos, incluidos los humanos, se parece a muchos tipos diferentes de inmunidad innata en las bacterias", dice Nomburg. "Analizaremos más profundamente estas conexiones evolutivas, porque una mejor comprensión de las formas en que nuestras células responden a los virus podría conducir a nuevos enfoques para mejorar las defensas antivirales".

Mientras tanto, el equipo ha puesto a disposición del público las 70,000 estructuras de proteínas virales recientemente predichas, así como los datos de sus nuevos análisis. Estos recursos podrían brindar a otros investigadores oportunidades para descubrir conexiones estructurales adicionales entre proteínas que profundicen el conocimiento de cómo los virus interactúan con sus huéspedes.

"Desde la perspectiva de la lucha contra las enfermedades, este trabajo es apasionante porque destaca nuevos enfoques posibles para diseñar terapias antivirales ampliamente eficaces", afirma Doudna. "Por ejemplo, encontrar formas comunes y conservadas en las que los virus evaden la inmunidad podría conducir a potentes antivirales que sean eficaces contra muchos virus diferentes a la vez".