Cómo las células inmunitarias únicas pueden reconocer y destruir los tumores

delta gamma las células T, un tipo especial de (SCD por sus siglas en inglés), en el sistema inmunológico, son increíblemente eficaces para reconocer y matar células cancerosas células. Los pacientes con cáncer con niveles más altos de estas células T en sus tumores tienden a tener mejores resultados que aquellos con niveles más bajos. Pero los científicos han luchado por comprender exactamente cómo las células T gamma delta pueden reconocer las células cancerosas y cómo las nuevas terapias contra el cáncer pueden aprovechar estas poderosas células inmunes.

Ahora, investigadores de los Institutos Gladstone, UC San Francisco y el Innovative Genómica Institute (IGI) han identificado condiciones que permiten a las células T gamma delta identificar células cancerosas. el trabajo fue publicado en la revista Naturaleza.

“Usamos el poder de CRISPR edición del genoma "Para obtener información fundamental sobre lo que puede hacer que las células cancerosas sean reconocibles por las células T gamma delta para que puedan ser seleccionadas para su eliminación", dice Alex Marson, Director del Instituto Gladstone-UCSF de Genómica Inmunología, Director de Salud Humana del IGI y autor principal del nuevo estudio. "Nuestro trabajo abre la puerta a pensar en cómo esta vía podría eventualmente orientarse en futuras inmunoterapias".

"Este estudio nos brinda información crucial sobre los factores que operan dentro de las células cancerosas y que pueden desencadenar el reconocimiento y la destrucción por parte de las células T gamma delta, uno de los asesinos más potentes del sistema inmunológico", añade. Erin J. Adams, Profesor de bioquímica y biofísica molecular de la Universidad de Chicago, que colaboró ​​con Marson en este estudio.

Un tipo de célula poco estudiado

Las células T son un tipo de glóbulo blanco responsable de reconocer problemas en el cuerpo, desde la invasión virus or bacterias fotosintéticas a las células cancerosas con genética mutaciones. Hay miles de millones de células T patrullando tu cuerpo y tienen una proteína en su superficie llamado receptor de células T, que reconoce moléculas en las células diana. Muchos tratamientos experimentales contra el cáncer que se estudian hoy en día intentan rediseñar los receptores de las células T para que las células T puedan atacar mejor los tumores.

Estudios anteriores han demostrado que un subconjunto de células T, conocidas como células T gamma delta, pueden ser especialmente buenas para detectar células cancerosas en varios lugares del cuerpo. Pero, a nivel molecular, las condiciones necesarias para que las células T gamma delta identifiquen y eliminen las células cancerosas no estaban claras, lo que dificultaba a los científicos imaginar formas de impulsar este proceso.

"Sabíamos que las células T gamma delta reconocen sus células diana de una manera muy diferente a las células T convencionales, pero el campo ha tenido algunos problemas para descubrir exactamente cómo las células T gamma delta reconocían las células cancerosas", dice Murad Mamedov, postdoctoral. Académico de Gladstone y primer autor del estudio.

Mamedov, Marson y sus colaboradores utilizaron la tecnología CRISPR para alterar miles de los genes en células de linfoma y probar sistemáticamente qué alteraciones genéticas afectan si las células T gamma delta están matando o no las células cancerosas. Confirmaron que las células T gamma delta reconocían un complejo de moléculas llamadas butirofilinas, que previamente se había demostrado que eran el objetivo de las células T gamma delta. Pero estas moléculas se encuentran en la superficie de muchas células humanas, tanto sanas como enfermas.

“En este caso resultó que no bastaba con saber qué reconocen las células T gamma delta”, afirma Mamedov. "Necesitábamos saber cómo se regulan las butirofilinas y qué las hace diferentes en algunas células cancerosas".

Con ese fin, el equipo confirmó otro hecho demostrado previamente: la producción hiperactiva de colesterol, una característica común de muchas células cancerosas que se dividen rápidamente, condujo a la activación del complejo de butirofilina, haciéndolo accesible a las células T gamma delta.

Una señal de estrés

Cuando observaron más de cerca los resultados de su CRISPR, los investigadores encontraron que las eliminaciones de genes que causaban estrés celular y agotaban la producción de energía en las células cancerosas hacían que estas células tuvieran más probabilidades de ser destruidas por las células T gamma delta y también aumentaban la cantidad de moléculas de butirofilina en la superficie de las células cancerosas.

Utilizando esta información, demostraron que cuando las células tumorales de pacientes con cáncer se tratan con un fármaco que imita la respuesta celular al estrés, estas células tumorales son reconocidas más fácilmente por las células T gamma delta debido a su aumento de butirofilinas y, como resultado, mueren. más eficientemente.

“En las células sanas, la butirofilina es invisible para las células T gamma delta, por lo que las células T no empiezan a matarlas”, explica Mamedov. "Pero cuando las vías de estrés aumentan en el cáncer y las butirofilinas se activan, estas moléculas se vuelven más abundantes y actúan como un objetivo para las células T gamma delta".

Si bien los nuevos resultados arrojan luz principalmente sobre la biología básica de cómo funcionan las células T gamma delta y cómo pueden haber evolucionado, también sugieren que las terapias que manipulan la abundancia de butirofilina en la superficie de las células cancerosas de los pacientes podrían hacer que las células T gamma delta sean más combatientes eficaces contra el cáncer.

"Queda mucho trabajo por delante para diseñar medicamentos que puedan aumentar la eliminación del cáncer por parte de las células T gamma delta, pero los hallazgos de este equipo dirigido por Murad nos acercan un paso más al brindarnos información fundamental sobre cómo las células T gamma delta reconocen los objetivos del cáncer", dice Marson.

“Esta increíble colaboración, que conectó los aspectos básicos y clínicos traslacional investigadores, permitirá a los científicos y médicos no solo seleccionar mejor a los pacientes para terapias inmunes utilizando receptores de células g9d2T, sino también diseñar compuestos novedosos para mejorar la actividad de estos receptores”, dice Jürgen Kuball, uno de los autores del estudio, así como profesor de hematología y presidente del departamento de hematología del Centro Médico Universitario de Utrecht.

By Sarah CP Williams

Sarah CP Williams tiene una licenciatura en biología de la Universidad Johns Hopkins y estudió escritura científica en la Universidad de California, Santa Cruz. Tiene más de 15 años de experiencia trabajando tanto en entornos periodísticos como de relaciones públicas.