IGI avanza hacia el tratamiento de la anemia de células falciformes con CRISPR-Cas9

La ingeniería del genoma allana el camino para la curación de las células falciformes
Noticias de Berkeley | Robert Sanders | 12 de octubre de 2016

Un equipo de médicos y científicos de laboratorio ha dado un paso clave hacia la cura de la hoz (SCD por sus siglas en inglés), enfermedad, usando CRISPR-Cas9 edición de genes para arreglar el mutado gen responsable de la enfermedad en células madre de la sangre de los pacientes afectados.

Por primera vez, han corregido la mutación en una proporción de células madre lo suficientemente alta como para producir un beneficio sustancial en los pacientes con anemia falciforme.

Uso de CRISPR Cas9 para curar la anemia de células falciformes: Mark DeWitt, investigador de UC Berkeley's Innovative Genómica Iniciativa y primer autor del nuevo artículo, explica la importancia del avance. (Video de UC Berkeley por Roxanne Makasdjian y Stephen McNally)

Los investigadores de UC Berkeley, UC San Francisco Benioff Children's Hospital Oakland Research Institute (CHORI) y la Facultad de Medicina de la Universidad de Utah esperan volver a infundir a los pacientes con las células madre editadas y aliviar los síntomas de la enfermedad, que afecta principalmente a los de África. descenso y conduce a anemia, obstrucciones sanguíneas dolorosas y muerte prematura.

“Estamos muy entusiasmados con la promesa de esta tecnología”, dijo Jacob Corn, autor principal del estudio y director científico de Innovative Genomics Initiative en UC Berkeley. "Todavía queda mucho trabajo por hacer antes de que este enfoque pueda utilizarse en la clínica, pero tenemos la esperanza de que allane el camino para nuevos tipos de tratamiento para los pacientes con anemia de células falciformes".

En pruebas en ratones, las células madre modificadas genéticamente se mantuvieron durante al menos cuatro meses después del trasplante, un punto de referencia importante para garantizar que cualquier terapia potencial sea duradera.

"Este es un avance importante porque por primera vez mostramos un nivel de corrección en las células madre que debería ser suficiente para un beneficio clínico en personas con anemia de células falciformes", dijo el coautor Mark Walters, hematólogo y oncólogo pediátrico y director. del Programa de trasplantes de sangre y médula ósea de UCSF Benioff Oakland.

Los resultados aparecen en la edición del 12 de octubre de la revista en línea Science. Traducción Medicina.

La anemia de células falciformes es un trastorno genético recesivo causado por una sola mutación en ambas copias de un gen que codifica la beta-globina, una proteína que forma parte de la molécula transportadora de oxígeno hemoglobina. Este defecto homocigótico hace que las moléculas de hemoglobina se peguen, deformando los glóbulos rojos en una forma característica de "hoz". Estas células deformes se atascan en los vasos sanguíneos, provocando bloqueos, anemia, dolor, insuficiencia orgánica y una vida útil significativamente más corta. La anemia de células falciformes es particularmente prevalente en los afroamericanos y la población africana subsahariana, y afecta a cientos de miles de personas en todo el mundo.

El objetivo del equipo multiinstitucional es desarrollar genoma, Métodos basados ​​en la ingeniería para corregir la mutación que causa la enfermedad en las propias células madre de cada paciente para garantizar que los nuevos glóbulos rojos estén sanos.

El problema con las células falciformes: la forma de las células sanguíneas falciformes hace que se atasquen en los vasos y bloqueen el flujo de sangre, lo que puede provocar dolor e infecciones en las personas con anemia falciforme. (Video cortesía de la Sociedad Americana de Hematología)

El equipo usó CRISPR-Cas9 para corregir la mutación que causa la enfermedad en las células madre hematopoyéticas, células precursoras que maduran en glóbulos rojos, aisladas de sangre completa de pacientes con anemia falciforme. Las células corregidas produjeron hemoglobina sana, que las células mutadas no producen en absoluto.

El trabajo preclínico futuro requerirá optimización adicional, estudios con ratones a gran escala y análisis de seguridad rigurosos, enfatizan los investigadores. Corn y su laboratorio se han unido a Walters, un experto en el desarrollo de tratamientos curativos como el trasplante de médula ósea y terapias de genes para la anemia de células falciformes, para iniciar un ensayo clínico de fase temprana para probar este nuevo tratamiento en los próximos cinco años.

En particular, los grupos de investigación podrían aplicar el enfoque descrito en este estudio para desarrollar tratamientos para otras enfermedades de la sangre como la β-talasemia, la inmunodeficiencia combinada grave (SCID), la enfermedad granulomatosa crónica, trastornos raros como el síndrome de Wiskott-Aldrich y la anemia de Fanconi. e incluso la infección por VIH.

"La anemia de células falciformes es solo uno de los muchos trastornos sanguíneos causados ​​por una sola mutación en el genoma", dijo Corn. "Es muy posible que otros investigadores y médicos puedan utilizar este tipo de edición de genes para explorar formas de curar una gran cantidad de enfermedades".

"Hay un camino claro para desarrollar terapias para ciertas enfermedades", dijo la coautora principal Dana Carroll de la Universidad de Utah, quien co-desarrolló una de las primeras técnicas de edición del genoma hace más de una década. “Es muy gratificante ver cómo la tecnología de edición genética se lleva a aplicaciones prácticas”.

Un glóbulo rojo falciforme, a la izquierda, junto a un glóbulo rojo normal. En la anemia de células falciformes, una mutación en el gen de la beta-globina hace que la hemoglobina se polimerice en condiciones de poco oxígeno en los tejidos corporales, deformando los glóbulos rojos. Esto conduce a la obstrucción de los capilares y a episodios dolorosos para los pacientes. (Foto de Frans Kuypers, UCSF Benioff Children's Hospital Oakland)

El trabajo es fruto de la Innovative Genomics Initiative, un esfuerzo conjunto entre UC Berkeley y UCSF que tiene como objetivo corregir letra singular mutaciones que subyacen a la enfermedad humana utilizando CRISPR-Cas9, una tecnología pionera desarrollada conjuntamente por científicos de UC Berkeley que ha hecho que la edición del genoma sea más fácil y más eficiente que nunca.

El proyecto también aprovecha la experiencia de médicos y científicos del UCSF Benioff Children's Hospital Oakland, un importante centro de investigación y tratamiento de la anemia de células falciformes, y la experiencia de Carroll en el campo de la ingeniería del genoma.

Además de Corn, Walters y Carroll, otros coautores son Mark DeWitt, Nicolas Bray, Tianjiao Wang y Therese Mitros de UC Berkeley; Wendy Magis, Seok-Jin Heo, Denise Muñoz, Dario Boffelli y David Martin de CHORI; Jennifer Berman de Bio-Rad Laboratories en Pleasanton, California; y Fabrizia Urbinati y Donald Kohn de UCLA.

La investigación cuenta con el apoyo de los Institutos Nacionales de Salud, la Fundación Li Ka Shing, el Fondo de Becas Siebel, el Fondo Familiar Jordan y la Fundación Caritativa Doris Duke.

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Edición del genoma sin selección de la mutación de células falciformes en células madre / progenitoras hematopoyéticas adultas humanas
Documento de Science Translational Medicine | Mark A. DeWitt, et al | 12 de octubre de 2016