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Un nuevo método arroja luz sobre por qué algunas variantes del SARS-CoV-2 son más infecciosas
Usando partículas similares a virus, los investigadores encuentran una explicación inesperada de por qué algunas variantes de coronavirus se propagan más rápido.
En un nuevo documento Publicado hoy en la revista. Ciencia:, investigadores del Instituto de Genómica Innovadora (IGI) de UC Berkeley y los Institutos Gladstone utilizaron un nuevo método para explorar por qué algunas variantes de SARS-CoV-2, como la variante Delta, son más transmisibles e infecciosas que otras.
El nuevo estudio, una colaboración entre los laboratorios de Jennifer Doudna en el IGI y Melanie Ott en Gladstone Institutes, utiliza virus-como partículas en lugar de virus vivos, una forma más segura y rápida de explorar el efecto de diferentes mutaciones en el virus genoma,. Las exploraciones iniciales con este método encontraron un resultado sorprendente: mientras que la mayoría de las investigaciones se han centrado en mutaciones en el pico del virus proteína que permite que el virus penetre en humanos células, las mutaciones en una proteína diferente, la proteína de la nucleocápside, parecen ser más importantes para mejorar la infectividad.
Hablamos con los coautores Abdullah Syed, Taha Y. Taha y Takako Tabata para ayudarnos a explicar sus hallazgos y cómo este nuevo método podría ayudarnos a crear nuevos enfoques terapéuticos para COVID-19 y otros virales enfermedades:
¿Cuál es la pregunta central que está tratando de responder? ¿Qué te inspiró a hacer este proyecto?
Syed: Nuestra pregunta general es, ¿por qué algunas variantes del SARS-CoV-2 son más transmisibles o más infecciosas que otras? ¿Nos muestra esto cómo se está adaptando el virus a los humanos? Y si hay formas comunes en que el virus se adapta a los humanos, ¿podría aprovecharse para desarrollar terapias?
Las variantes, como la variante Delta, tienen pequeños cambios en el código genético del virus, lo que lleva a versiones ligeramente diferentes de proteínas clave. Estábamos especialmente interesados en ver si había algún cambio en el código genético que mejorara la eficiencia del proceso de ensamblaje del virus y si eso podría estar afectando la infectividad.
¿Qué es el montaje?
Syed: Puede dividir el ciclo de vida del virus en tres partes. La primera es la entrada: cómo ingresa el virus a una célula. Luego está la replicación: donde el virus se hace cargo de la maquinaria de la célula para hacer más copias de las proteínas y el material genético que producen el virus. El último paso es el ensamblaje: donde las proteínas se juntan para formar una capa y el material genético se empaqueta en el medio para producir nuevas partículas de virus para infectar otras células.
En este artículo, utilizó partículas similares a virus para estudiar la replicación de virus. ¿Qué es una partícula parecida a un virus? ¿En qué se diferencia de un virus?
Taha: Esencialmente, tienen las proteínas que forman la estructura del virus, pero no tienen el material genético del virus adentro, son huecas.
Lo bueno de estas partículas parecidas a virus es que en realidad no se replican cuando infectan las células, ya que no tienen genoma. Por lo tanto, no hay forma de que alguien se infecte con ellos. Esto hace que sea seguro trabajar con ellos en un laboratorio. Queríamos evitar el uso del virus SARS-CoV-2 real tanto como fuera posible para mantener seguros a los investigadores.
Syed: Otra ventaja es que son fáciles de hacer y modificar, por lo que podemos hacer muchas versiones de ellos y usarlos para probar mutaciones dentro de proteínas virales. Hacer virus vivo mutante es un proceso largo y lento.
Nuestra innovación clave fue que encontramos una secuencia en el genoma viral que funciona como una señal de empaquetamiento. Es decir, dirige a la célula a empaquetar el genoma dentro de la capa de proteína.
El genoma del virus en este caso está hecho de moléculas de ARNno, ADN. Descubrimos que si colocamos la señal de empaquetamiento en una molécula de ARN diferente, esa molécula de ARN se empaqueta en la VLP. Esto nos permite estudiar el proceso de montaje y compararlo en diferentes variantes.
¿Qué averiguó sobre la variante Delta utilizando el sistema VLP?
Tábata: Bueno, la mayoría de la gente está mirando la proteína de pico que está en el exterior de la partícula del virus. Probablemente lo hayas escuchado en las noticias. Pero lo que encontramos fue que una proteína diferente que la gente no estudia mucho, la proteína de la nucleocápsida, es clave para mejorar la infectividad. La variante Delta tiene cambios en la proteína nucleocápside que la hacen más transmisible. Eso fue muy sorprendente para nosotros.
¿Por qué otros investigadores no están analizando la proteína nucleocápsida?
Taha: La proteína de pico es más fácil de estudiar porque está en el exterior de la partícula del virus. La proteína de la nucleocápside está realmente adentro, así que para estudiarla, es necesario trabajar con virus reales, ¡o usar VLP! Las VLP son tan valiosas porque puede usarlas para estudiar cualquiera de las proteínas estructurales del virus, no solo la proteína de pico.
Syed: Es de esperar que haya mutaciones en la proteína de pico, porque tener un pico ligeramente diferente le ayudará a evadir la respuesta inmune. El trabajo de la nucleocápside es empaquetar ARN. Eso ya debería haber sido optimizado por el virus durante millones de años, por lo que fue sorprendente encontrar tantas mutaciones en esta proteína.
¿Por qué podría ser significativa una mutación en la proteína de la nucleocápside?
Syed: Cuando está infectado por un virus, sus células producen un montón de nuevas partículas de virus, pero la mayoría de ellas no son funcionales, una fracción muy pequeña está completa y contiene todos los componentes adecuados y puede infectar la siguiente célula. La mayoría de los virus tienen una eficiencia muy baja, por lo que una mutación que mejora la eficiencia de producir partículas funcionales completamente formadas mejorará la transmisibilidad. Eso parece ser lo que están haciendo estas mutaciones, según nuestro trabajo de VLP.
¿Hay algo especial en la proteína nucleocápside en la variante Delta?
Syed: Una de las mutaciones encontradas en la nucleocápside de la variante Delta mejora la capacidad de la nucleocápside para empaquetar ARN 10 veces en las VLP. Descubrimos que el número total de partículas era el mismo con o sin la mutación, pero había más ARN dentro de las VLP. Esto coincide con lo que se ha observado en las personas infectadas con la variante Delta en el sentido de que producen 10 veces más virus en la nariz y la garganta en comparación con las personas infectadas con las variantes más antiguas.
¿Cómo puede estar seguro de que lo que encontró en las VLP representa lo que sucede con los virus reales?
Tábata: Ciertas mutaciones en la proteína de la nucleocápside hicieron que las VLP se ensamblaran mejor, lo que sugiere que las variantes reales del SARS-CoV-2 con estas mutaciones se ensamblarían mejor y serían más infecciosas. Entonces, para confirmar estos resultados, trabajé en un entorno de laboratorio altamente controlado y probé las mutaciones encontradas en la variante Delta y otras variantes del SARS-CoV-2 en las células. Descubrimos que estas mutaciones aumentaron la infectividad y la transmisibilidad del virus. El virus se reproduce más rápidamente y coincide con los resultados que vimos con las VLP.
¿Que sigue? ¿Podría utilizarse un método similar para estudiar otros virus?
Syed: Sería muy útil para otros coronavirus. Sabemos que esta familia de virus causó la epidemia de SARS a principios de la década de 2000, así como esta pandemia actual. Por lo tanto, es razonable suponer que más virus de esta familia llegarán a los humanos en algún momento. Pero cuando eso sucede, no queremos que se desarrolle todo el virus porque ¿quién sabe de qué son capaces estos virus o qué tan peligrosos son? Entonces, podemos crear un sistema muy seguro que pueda examinarlos e incluso ver los coronavirus que aún no han saltado a los humanos. Podemos preguntar: "¿Pueden estos virus infectar potencialmente a los humanos?"
Taha: También podríamos trabajar mucho en el desarrollo de terapias usando el sistema VLP porque es mucho más rápido y seguro que usar virus reales. También puede probar terapias que ya existen para ver si realmente funcionarían contra estas diferentes variantes, incluido el análisis de la eficacia de vacunas contra diferentes variantes.
Publicación: Evaluación rápida de variantes evolucionadas del SARS-CoV-2 utilizando partículas similares a virus
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Contacto para los medios: Andy Murdock
