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Enfoque de la investigación COVID-19: Hiten Madhani sobre el desarrollo de una vacuna atenuada en vivo
Hiten Madhani es profesor de bioquímica y biofísica en la Facultad de Medicina de la UCSF, donde su el lab anfitrión de estudiosla detección interacciones en infecciones fúngicas. Es codirigente de un programa financiado por IGI. proyecto de investigación usando levadura para generar versiones debilitadas de SARS-CoV-2, la virus que causa COVID-19, que luego podría usarse para hacer un vivo atenuado vacuna. En septiembre, habló con la escritora científica de IGI, Hope Henderson, sobre este proyecto.
¿Cuál es el objetivo de tu proyecto?
Estamos trabajando para desarrollar una vacuna para el SARS-CoV-2. El objetivo del proyecto es desarrollar herramientas que nos permitan diseñar el virus fácilmente y usarlas para producir una forma debilitada del virus llamada virus vivo atenuado que no causará enfermedades en las personas, pero que podría usarse de manera segura. inmunizarnos contra el virus.
Mucha gente está trabajando en iniciativas de vacunación. ¿Cómo destaca tu proyecto?
¡Me alegra que mucha gente esté trabajando en vacunas! Una gran parte de las vacunas fracasan en los ensayos en varias etapas. Entonces, ¡necesitamos muchos tiros diferentes hacia la meta!
Si bien ninguna vacuna es cien por ciento efectiva, históricamente, las vacunas vivas atenuadas son las mejores para prevenir la transmisión, prevenir infecciones y prevenir enfermedades.
En realidad, esos son tres puntos finales diferentes: si alguien se enferma, si alguien tiene un virus que se replica en la nariz y si lo transmite.
Otra cosa que vale la pena mencionar es que aumentar la producción de una vacuna viva atenuada es fácil porque se han utilizado durante muchos, muchos años. Básicamente, todo lo que tiene que hacer es hacer crecer gran parte de la versión segura del virus en células. La vacuna MMR que reciben todos los niños son en realidad tres vacunas vivas atenuadas en una, sarampión, paperas y rubéola, con una eficacia extraordinariamente alta del 85 al 95%. Para las partes del mundo que no tienen muchos recursos, es difícil imaginar otra cosa que no sea una vacuna viva atenuada que sea barata y lo suficientemente fácil de producir y almacenar.
Por último, esta sería la primera vez CRISPR se utiliza para generar una vacuna viva atenuada.
¿Existe la posibilidad de que una vacuna que genere sea aplicable no solo al SARS-CoV-2, sino a futuros coronavirus?
Una de las ventajas de las vacunas vivas atenuadas es que, debido a que expresando todos los virales proteínas, tiene el potencial de que las personas produzcan una serie de anticuerpos diferentes que responden a las proteínas virales, muchas de las cuales son prácticamente idénticas entre los coronavirus. La proteína AB en particular es notablemente similar en todas estas proteínas. Por lo tanto, existe la posibilidad de que una vacuna viva atenuada contra el SARS CoV-2 proteja o brinde cierta protección contra todos estos virus. Si pudiera generar respuestas inmunitarias de larga duración, podrían ser suficientes para al menos prevenir una enfermedad grave.
El otro beneficio sería que podemos usar los virus que hemos diseñado para esta vacuna en virus futuros. Si surgiera un nuevo coronavirus con una proteína Spike significativamente diferente, por ejemplo, podríamos intercambiar las proteínas muy rápidamente y hacer una vacuna atenuada viva dirigida para el nuevo coronavirus.
¡Ese fue un argumento muy convincente para las vacunas vivas atenuadas!
Sí, es difícil discutir con eso. Sin embargo, no son fáciles de hacer. Nadie más fuera de un par de grupos en la India que esté haciendo optimización de codones lo está haciendo. Eso es porque es más difícil de hacer. Es menos predecible. Y la gente está preocupada por la seguridad. Pero nuevamente, las vacunas contra el sarampión, las paperas y la rubéola son de organismos vivos atenuados y muy seguras. Solo tienes que hacer los estudios de seguridad adecuados. Y solo lleva más tiempo.
¿Ve un escenario en el que hay vacunas anteriores que están más avanzadas y tal vez un par de ellas se aprueben y tengan algún efecto, pero una vacuna viva atenuada más eficaz sale más tarde?
Ciertamente ese será el caso. Quiero decir, simplemente no hay duda al respecto. Otra cosa a tener en cuenta es que la eficacia de la vacuna puede ser muy diferente en diferentes poblaciones, como niños, adultos y ancianos. Entonces esas son grandes incógnitas.
Entonces, podríamos obtener diferentes vacunas, primero, en algunos lugares o para algunas poblaciones, como medidas provisionales.
¡Yo espero que sí!
¿Tiene algún comentario sobre lo que está sucediendo en Rusia, donde se aprobó una vacuna sin ensayos de fase 3?
No sé lo suficiente al respecto para comentar de manera muy inteligente, además de decir lo que espero que digan los científicos, que es que es importante demostrar que una vacuna es segura y eficaz antes de administrarla a grandes poblaciones.
Entonces, has estado trabajando con levadura. ¿Qué tiene que ver la levadura con la producción de virus vivos atenuados?
Con cualquier virus, si desea manipular su genoma,, tienes que poder ponerlo en un ADN formulario. Por lo general, puede hacerlo usando bacterias fotosintéticas como fábrica para hacer copias de él. Los coronavirus tienen genomas largos y parecen ser tóxicos para las bacterias, por lo que es realmente complicado trabajar con ellos de esa manera. Un grupo informó en una preimpresión en febrero que podían hacerlo con levadura, que es algo en lo que tengo experiencia. Y Raúl Andino se puso en contacto conmigo para colaborar para hacer esto. Hemos descubierto que la levadura puede propagar muy bien una forma de ADN del genoma viral. ¡Y la ingeniería CRISPR funciona muy bien en levadura! De hecho, probablemente funcione mejor en levaduras que en cualquier otro organismo. Y así hemos modificado las herramientas CRISPR existentes para usarlas en el genoma del coronavirus en la levadura. Podemos eliminar cada uno de los los genes del virus y secuenciar todo el genoma. Como se anuncia, funciona para realizar eliminaciones precisas o mutaciones utilizando CRISPR. El paso en el proceso, en el que nos encontramos ahora, es aislar una cantidad suficiente del genoma de la levadura. ¿Qué hace una vez que tiene suficientes copias del genoma de la levadura?
El siguiente objetivo es producir virus atenuados, es decir, partículas virales completas que se vuelven seguras.
Entonces, ¿cómo se hace un virus a partir del ADN? Haces un moléculas de ARN copia en un tubo de ensayo de ese ADN que has purificado de la levadura, y luego introduces ese ARN en células de mamíferos. Podemos lograr que se produzca la replicación del ARN del virus en las células, pero todavía tenemos que producir las partículas virales completas. Es un desafío, por lo que estamos adoptando varios enfoques. Nos obliga a innovar más allá de los protocolos existentes.
Suponiendo que pueda hacer que las partículas virales se ensamblen, ¿cuáles serán los próximos pasos?
A continuación, introducimos mutaciones (mutaciones únicas o dos a la vez) en el genoma viral. Estamos pensando en 70 u 80 virus mutados diferentes. Los genes a los que nos dirigimos se basan principalmente en la literatura sobre el SARS-1. El objetivo es hacer mutaciones que cambien los virus para que no sean peligrosos, sin hacer que el virus no pueda sobrevivir. Después de eso, causamos enfermedades en animales de investigación. Tenemos un ratón que tiene el receptor ACE2 humano que usa el coronavirus para ingresar a las células. La enfermedad es menos grave en modelos de roedores, por lo que también estamos trabajando para hacer un modelo de ratón que contraiga una enfermedad que se parezca más a la enfermedad humana.
¿Cómo son las cosas en su laboratorio en este momento?
Mis investigadores están ahí, pero yo trabajo desde casa. Estoy muy impresionado por la capacidad de recuperación de las personas en mi laboratorio. Pueden trabajar juntos de manera efectiva en estas circunstancias a pesar de que cada uno tiene diferentes horarios, tiene diferentes restricciones en su horario y algunos tienen hijos en casa que están educando en el hogar. Pero quiero decir, el miércoles pasado, con el humo de los incendios forestales. Miras por la ventana y, Dios mío.
Eso fue muy inquietante.
Me recordó a cuando era niño y el monte St. Helens estalló. Se convirtió en la oscuridad de la noche durante el día, y esa área estuvo oscurecida durante días. Crecí en las afueras de Seattle, por lo que era una historia local y algunas erupciones de ceniza que cayeron sobre Seattle. Recuerdo que bajé las escaleras y que todos estaban paralizados en la televisión.
¿Ha desarrollado nuevos pasatiempos relacionados con la cuarentena?
Mi esposa, Suzanne Noble, quien también es profesora en UCSF, ha estado ocupada con una beca. Ella había estado cocinando la mayor parte y me dijo que me hiciera cargo. Compré una nueva barbacoa de infrarrojos de acero inoxidable de alta gama. ¡He estado asando la cena todas las noches desde entonces!
¿Tiene alguna especialidad a la parrilla?
¿Quieres escuchar mi rotación? Salmón con eneldo, bagre con pimentón y ajo, hamburguesas, a veces hamburguesas imposibles y pollo tikka masala.
Este trabajo está financiado por el Laboratorio de Genómica Research (LGR), una colaboración entre UC Berkeley / UCSF (IGI) y GlaxoSmithKline.