Serie de seminarios del IGI: Caracterización funcional y orientación terapéutica de elementos reguladores genéticos

Resum

Nucleótido variación en gen Los elementos reguladores son un determinante importante de los fenotipos, incluida la diversidad morfológica entre especies, la variación humana y las enfermedades humanas. A pesar de los continuos avances en la catalogación de estos elementos, se sabe poco sobre el código y las reglas gramaticales que rigen su función. Descifrar el código y sus reglas gramaticales permitirá el mapeo de alta resolución de los elementos reguladores, la interpretación precisa de la variación de nucleótidos dentro de ellos y el diseño de secuencias que puedan administrar moléculas con fines terapéuticos. Con este fin, estamos utilizando ensayos de reporteros masivamente paralelos (MPRAs) para probar simultáneamente la actividad de miles de elementos reguladores de genes en paralelo. Al diseñar MPRAs para aprender la gramática reguladora o para llevar a cabo mutagénesis de saturación de cambios de nucleótidos en elementos reguladores de genes que causan enfermedades, estamos aumentando nuestra comprensión de las consecuencias fenotípicas de las mutaciones reguladoras de genes. Los elementos reguladores también pueden servir como objetivos terapéuticos. Al apuntar a los elementos reguladores a través de edición del activación (CRISPRa), demostramos que se pueden utilizar para rescatar una variedad de enfermedades haploinsuficientes (que tienen una reducción de dosis de ~50% debido a tener solo un gen funcional). alelo). Además, al utilizar CRISPRa para diseñar adipocitos y organoides adiposos para que compitan con los tumores por los nutrientes, demostramos que se pueden utilizar como una nueva células cancerosas terapia, denominada Trasplante de Manipulación Adiposa (AMT).

Ponentes

Nadav Ahituv es profesor del Departamento de Bioingeniería y Ciencias Terapéuticas y director del Instituto de Genética Humana de la Universidad de California, San Francisco. Recibió su doctorado en genética humana de la Universidad de Tel Aviv trabajando en pérdida auditiva hereditaria. Luego realizó su posdoctorado, especializándose en genética funcional. genómica, en el Laboratorio Nacional Lawrence Berkeley y el proyecto conjunto del DOE Genoma Instituto. Su trabajo actual se centra en la identificación de elementos reguladores de genes y la vinculación de la variación de nucleótidos dentro de ellos con diversos fenotipos, incluidas las diferencias morfológicas entre especies, la respuesta a fármacos y las enfermedades humanas. Su laboratorio fue uno de los codesarrolladores de ensayos de reporteros masivamente paralelos (MPRA) que permiten la caracterización funcional de alto rendimiento de elementos reguladores de genes. Además, fue pionero en la terapia de regulación cis (CRT), el uso de elementos reguladores de genes como objetivos terapéuticos para trastornos haploinsuficientes, y el trasplante de modulación adiposa (AMT), una nueva terapia contra el cáncer. (SCD por sus siglas en inglés), terapia.